チモキノンは肝細胞癌におけるmiR-16およびmiR-375の発現を増強する

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Life Sci..2020 Aug;254:117794. S0024-3205(20)30543-9. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117794.Epub 2020-05-15.

チモキノンは肝細胞癌におけるmiR-16およびmiR-375の発現を増強する

Thymoquinone potentiates miR-16 and miR-375 expressions in hepatocellular carcinoma.

Aya O Bashir
Mohamed E El-Mesery
Rokiah Anwer
Laila A Eissa

PMID: 32422307 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117794.

抄録

エーアイエムズ:

マイクロRNA（miRNA）は、転写後の遺伝子発現を制御するノンコーディングRNAである。近年、miRNAは様々な病態の有望なバイオマーカーであることが確認されています。本研究では、肝硬変などの慢性肝疾患患者におけるHCC発症における血清miR-16およびmiR-375の役割を評価した。さらに、ドキソルビシン（DOX）、チモキノン（TQ）およびそれらの併用療法後のHCC細胞株（HepG2およびHuh7）のmiR-16およびmiR-375レベルを推定した。

AIMS: MicroRNAs (miRNAs) are non-coding RNAs that control post-transcriptional gene expression. Recently, miRNAs were confirmed to be promising biomarkers for different pathological conditions. This study assessed the role of serum miR-16 and miR-375 in HCC development in chronic liver disease patients such as cirrhosis. Moreover, miR-16 and miR-375 levels were estimated in HCC cell lines (HepG2 and Huh7) after treatment with doxorubicin (DOX), thymoquinone (TQ) and their combination.

主な方法:

HCC患者30名、肝硬変患者20名、健常者10名の血清miR-16およびmiR-375をRT-PCRで解析した。さらに、HepG2 細胞および Huh7 細胞を DOX、TQ または TQ/DOX 併用で 24 時間インキュベートし、細胞溶解液中の miR-16、miR-375 および抗アポトーシスタンパク質 BCL-2 の遺伝子発現量を RT-PCR を用いて測定した。さらに、DOX、TQ、TQ/DOX 併用療法のアポトーシス誘導能を ELISA 法を用いてカスパーゼ-3 の発現を測定することにより解析した。

MAIN METHODS: Serum miR-16 and miR-375 were analyzed in 30 HCC patients, 20 cirrhosis patients and 10 healthy volunteers using RT-PCR. Moreover, HepG2 and Huh7 cells were incubated with DOX, TQ or TQ/DOX combination for 24 h and the levels of miR-16, miR-375 and gene expression of anti-apoptotic protein BCL-2 were determined in cell lysates using RT- PCR. Moreover, the ability of DOX, TQ and TQ/DOX combination to induce apoptosis were analyzed by measuring caspase-3 expression using ELISA method.

重要な結果:

肝硬変患者では，肝硬変患者および健常対照群と比較して，血清miR-16およびmiR-375レベルが有意に低下した．また、血清miR-16とmiR-375を併用することで、それぞれ単独よりも優れた予測能を示した。さらに、HepG2細胞およびHuh7細胞におけるmiR-16およびmiR-375の発現量は、DOXおよびTQ投与後に有意に増加した。また、TQとDOXの併用は、カスパーゼ-3の発現を増加させ、BCL-2の発現を減少させることで、アポトーシスを改善した。

KEY FINDINGS: Serum miR-16 and miR-375 levels were significantly decreased in HCC patients as compared to cirrhosis and healthy control group. Also, combined use of serum miR-16 and miR-375 showed a better predictive ability than each alone. Moreover, the expression level of miR-16 and miR-375 in HepG2 and Huh7 cells increased significantly after treatment with DOX and TQ. Also, TQ/DOX combination improved apoptosis by increasing caspase-3 expression and decreasing of BCL-2 expression.

意義:

本研究では、血清miR-16とmiR-375を併用することで、それぞれ単独よりも優れたHCC検出が可能であることを証明した。さらに、TQはHCC細胞にアポトーシスを誘導し、miR-16とmiR-375の発現をアップレギュレートさせた。

SIGNIFICANCE: This study proved that the combined use of serum miR-16 and miR-375 was better than each alone for HCC detection. Moreover, TQ induced apoptosis and upregulatedmiR-16 and miR-375 expression in HCC cells that may explain its anticancer activity.