拡張機能障害のマウスモデルにおけるホスホジエステラーゼ9a阻害

Phosphodiesterase 9a Inhibition in Mouse Models of Diastolic Dysfunction.

• Mei Methawasin
• Joshua Strom
• Tomasz Borkowski
• Zaynab Hourani
• Ray Runyan
• John E Smith
• Henk Granzier

抄録

背景:

心筋のcGMP-PKG（環状グアノシン一リン酸-プロテインキナーゼG）活性の低下は、駆出率を維持した心不全における心筋細胞の拡張期硬直の増加と関連している。環状グアノシン一リン酸は主にPDE（ホスホジエステラーゼ）5aおよび9aによって加水分解される。重要なことに、駆出率の保存された心筋では、PDE9aの発現がアップレギュレーションされていることが報告されており、PDE9a阻害薬を慢性的に投与すると、横大動脈収縮（TAC）を受けたマウスでは、すでに確立されている心肥大と収縮機能障害が逆転することが報告されています。我々は、PDE9a活性を阻害することで拡張機能障害が改善されるという仮説を立てた。

BACKGROUND: Low myocardial cGMP-PKG (cyclic guanosine monophosphate-protein kinase G) activity has been associated with increased cardiomyocyte diastolic stiffness in heart failure with preserved ejection fraction. Cyclic guanosine monophosphate is mainly hydrolyzed by PDE (phosphodiesterases) 5a and 9a. Importantly, PDE9a expression has been reported to be upregulated in human heart failure with preserved ejection fraction myocardium and chronic administration of a PDE9a inhibitor reverses preestablished cardiac hypertrophy and systolic dysfunction in mice subjected to transverse aortic constriction (TAC). We hypothesized that inhibiting PDE9a activity ameliorates diastolic dysfunction.

方法:

慢性的なPDE9a阻害の効果を調べるために、2つの拡張機能障害マウスモデルを研究した。(1) TAC-デオキシコルチコステロン酢酸塩と(2) .マウスにPDE9a阻害剤（5 mg/kg/日、8 mg/kg/日）を皮下浸透圧ミニポンプを介して28日間投与した。TAC-デオキシコルチコステロンアセテートマウスから分離した無傷の心筋細胞を用いて急性PDE9a阻害の効果を調べた。分離した無傷心筋細胞に心房性ナトリウム利尿ペプチドをPDE9a阻害剤とともに細胞灌流液を介して投与した。

METHODS: To examine the effect of chronic PDE9a inhibition, 2 diastolic dysfunction mouse models were studied: (1) TAC-deoxycorticosterone acetate and (2) . PDE9a inhibitor (5 and 8 mg/kg per day) was administered to the mice via subcutaneously implanted osmotic minipumps for 28 days. The effect of acute PDE9a inhibition was investigated in intact cardiomyocytes isolated from TAC-deoxycorticosterone acetate mice. Atrial natriuretic peptide together with PDE9a inhibitor were administered to the isolated intact cardiomyocytes through the cell perfusate.

結果:

急性阻害では、細胞剛性の低下は認められなかったが、慢性的なPDE9a阻害では、TAC-デオキシコルチコステロンアセテートでは左室室剛性の低下が認められたが、マウスでは認められなかった。受動的な心筋細胞の硬さは慢性的なPDE9a阻害により低下したが、心筋線維症や心形態学的には差がなかった。PDE9a阻害は収縮期機能の低下を反映して、心室-動脈結合比を増加させた。

RESULTS: For acute inhibition, no cellular stiffness reduction was found, whereas chronic PDE9a inhibition resulted in reduced left ventricular chamber stiffness in TAC-deoxycorticosterone acetate, but not in mice. Passive cardiomyocyte stiffness was reduced by chronic PDE9a inhibition, with no differences in myocardial fibrosis or cardiac morphometry. PDE9a inhibition increased the ventricular-arterial coupling ratio, reflecting impaired systolic function.

結論:

慢性的なPDE9a阻害は、TAC-デオキシコルチコステロンアセテートマウスの左室室硬直を低下させる。しかし、このモデルでは、必要なPDE9a阻害薬の用量は収縮期機能にも影響を与え、心室-動脈協調性の低下として観察されるため、高拡張期硬直を治療するためのPDE9a阻害の有用性は限られているかもしれない。

CONCLUSIONS: Chronic PDE9a inhibition lowers left ventricular chamber stiffness in TAC-deoxycorticosterone acetate mice. However, the usefulness of PDE9a inhibition to treat high-diastolic stiffness may be limited as the required PDE9a inhibitor dose also impairs systolic function, observed as a decline in ventricular-arterial coordination, in this model.