大気汚染への実環境暴露はNrf2シグナルによって制御された脂肪組織の過剰成長を誇張する

Real-ambient exposure to air pollution exaggerates excessive growth of adipose tissue modulated by Nrf2 signal.

• Menghui Jiang
• Daochuan Li
• Jinmei Piao
• Jianyu Li
• Hao Sun
• Liping Chen
• Shen Chen
• Jingbo Pi
• Rong Zhang
• Rui Chen
• Shuguang Leng
• Wen Chen
• Yuxin Zheng

抄録

大気汚染は公衆衛生に対する世界的な脅威となりつつあり、その主な原因はPMによる心血管疾患や肺疾患であった。最近では、観察疫学的研究により、PMと肥満との関連性が提案されている。一貫して、この関連性は限られた動物研究によっても支持されていた。しかし、PMの有害な影響を媒介する潜在的なメカニズムについては、まだ解明されていませんでした。本研究では、気管内注入法や濃縮空気粒子（CAPs）曝露法に比べて、より環境大気汚染の状況に近い「実環境曝露」システムを適用して実験を行った。核内因子E2関連因子2（Nrf2）は、PMに曝露すると炎症や酸化ストレスから保護されることが以前に報告されていました。ここでは、Nrf2マウスをPMに曝露した場合、ろ過空気(FA)群と比較して、脂肪組織の過剰増殖が見られたことを報告した。Nrf2マウスの皮下(sWAT)および生殖腺(gWAT)白色脂肪組織の脂肪細胞は、PM暴露群ではFA群と比較して一貫して細胞サイズの増大を示した。さらに、Nrf2マウスの血清および肝臓中の高密度リポタンパク質（HDL）および低密度リポタンパク質（LDL）のレベルも、PM曝露群で統計的に変化した。重要なことは、リポ原性酵素の発現を解析したところ、Nrf2マウスの脂肪組織と肝臓の関連する特異的遺伝子のレベルがPM曝露群で変化したことである。興味深いことに、Nrf2 マウスの肝臓では、脂肪原性酵素の発現を調節する重要な転写因子、例えばペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPARα、PPARγ）が PM 曝露群でも変化していることがわかった。以上のことから、本研究は大気汚染の状況を模擬したものであり、大気汚染と脂肪組織の過剰増殖との関連性を明らかにし、PMの副作用を媒介するNrf2の重要な役割を支持するものであると考えられます。

Air pollution was becoming a global threat to the public health, which was primarily mediated by PM induced cardiovascular diseases and pulmonary diseases. Recently, observational epidemiologic studies proposed the link between PM and obesity. Consistently, the link was also supported by limited animal researches. However, the potential mechanism mediating the harmful effects of PM was still elusive. In this study, we applied the "real-ambient exposure" system to conduct the experiments, which was closer to the status of ambient air pollution compared with the method of intratracheal instillation and concentrated air particles (CAPs) exposure system. Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) was previously reported to protect against inflammation and oxidative stress when exposed to PM. Here, we reported that Nrf2 mice developed overgrowth of adipose tissue after "real-ambient exposure" to PM, compared to filtered air (FA) group. Consistently, compared to FA group, adipocytes from subcutaneous (sWAT) and gonadal (gWAT) white adipose tissue of Nrf2 mice exhibited enlarged cell size in PM exposure group. Furthermore, the levels of high-density lipoprotein (HDL) and low-density lipoprotein (LDL) in serum and liver of Nrf2 mice were also altered statistically in PM exposure group. Importantly, when the expression of lipogenic enzymes was analyzed, the levels of the related specific genes in adipose tissue and liver of Nrf2 mice were altered in PM exposure group. Interestingly, the key transcription factors modulating expression of lipogenic enzymes in liver of Nrf2 mice were also found altered in PM exposure group, such as peroxisome proliferator-activated receptor (PPARα, PPARγ). Taken together, our study mimicked the status of ambient air pollution, revealed new insights into the adverse effect of PM exposure, provided new link between air pollution and overgrowth of adipose tissue, and supported the vital role of Nrf2 in mediating the side effects of PM.

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