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潜在性結核感染症に対するリファペンチン集団薬物動態および投与量の推奨
Rifapentine Population Pharmacokinetics and Dosing Recommendations for Latent Tuberculosis Infection.
PMID: 32412342 DOI: 10.1164/rccm.201912-2489OC.
抄録
ラショナル:
リファペンチンは，様々な用量，頻度，投与アルゴリズムで検討されてきたが，最適な投与方法については明らかにされていない．
RATIONALE: Rifapentine has been investigated at various doses, frequencies, and dosing algorithms but clarity on the optimal dosing approach is lacking.
目的:
このリファペンチン薬物動態の個人参加者データのメタアナリシスでは、自己導入を含むリファペンチン集団の薬物動態を明らかにし、潜在性結核感染症に対するリファペンチンをベースとした短期投与レジメンの最適な投与戦略を決定する。
OBJECTIVES: In this individual participant data meta-analysis of rifapentine pharmacokinetics, we characterize rifapentine population pharmacokinetics, including autoinduction, and determine optimal dosing strategies for short-course rifapentine-based regimens for latent tuberculosis infection.
方法:
リファペンチンの薬物動態試験は、文献のシステマティックレビューにより同定された。個々の血漿中濃度をプールし、非線形混合効果モデルを実施した。データのサブセットは外部検証のために予約した。シミュレーションは、現行の重量ベースの方法および同定された共変量によって駆動される代替方法を含む様々な投与条件で実施された。
METHODS: Rifapentine pharmacokinetic studies were identified though a systematic review of literature. Individual plasma concentrations were pooled, and non-linear mixed effects modeling was performed. A subset of data was reserved for external validation. Simulations were performed under various dosing conditions including current weight-based methods and alternative methods driven by identified covariates.
測定結果と主な結果:
我々は、薬物動態データを有する合計863人の参加者を対象とした9件の臨床試験を同定した（n=4301人の血漿サンプル）。リファペンチンの集団薬物動態は、ワンコンパートメント分布モデルを用いて記述することに成功した。クリアランスの自己誘導はリファペンチン血漿中濃度によって駆動された。最大効果はクリアランスの72％増加であり，21日後に到達した。薬物のバイオアベイラビリティーはHIV感染で27％低下し，絶食で28％低下し，高脂肪食で49％上昇した。体重はクリアランスの臨床的な予測因子ではなかった。薬物動態シミュレーションでは、現在の体重ベースの投与では、低体重者では低曝露につながることが示されたが、これは平板投与で克服できる。HIV陽性患者では、HIV陰性患者の薬物曝露量と一致させるためには、30％の高用量が必要である。
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: We identified 9 clinical studies with a total of 863 participants with pharmacokinetic data (n=4301 plasma samples). Rifapentine population pharmacokinetics were described successfully with a one-compartment distribution model. Autoinduction of clearance was driven by rifapentine plasma concentration. The maximum effect was a 72% increase in clearance and was reached after 21 days. Drug bioavailability decreased by 27% with HIV infection, decreased by 28% with fasting, and increased by 49% with a high-fat meal. Body weight was not a clinically relevant predictor of clearance. Pharmacokinetic simulations showed that current weight-based dosing leads to lower exposures in low weight individuals, which can be overcome with flat dosing. In HIV-positive patients, 30% higher doses are required to match drug exposure in HIV-negative patients.
結論:
リファペンチンの体重ベースの投与は臨床ガイドラインから削除し、同等の有効性を得るためにHIV陽性患者への高用量投与を検討すべきである。
CONCLUSIONS: Weight-based dosing of rifapentine should be removed from clinical guidelines and higher doses for HIV-positive patients should be considered to provide equivalent efficacy.