末梢白血球上のカンナビノイド受容体2を標的としたHIV関連神経認知障害の炎症メカニズムを抑制する

Targeting Cannabinoid Receptor 2 on Peripheral Leukocytes to Attenuate Inflammatory Mechanisms Implicated in HIV-Associated Neurocognitive Disorder.

• Michael D Rizzo
• Joseph E Henriquez
• Lance K Blevins
• Anthony Bach
• Robert B Crawford
• Norbert E Kaminski

抄録

HIV感染は推定3800万人に影響を与えている。HIV患者の約50％は、HIV関連神経認知障害（HIV-Associated Neurocognitive Disorder：HAND）と呼ばれる神経認知機能障害を呈している。HANDは、HIVの脳への侵入による慢性的な低レベルの神経炎症の結果である。最初は、単球が脳への循環と交通の中で活性化されます。単球は、活性化されるとHIVに感染しやすくなり、血液脳関門を越えてウイルスを運ぶことができます。脳内に入ると、活性化された単球はケモカインを分泌し、ウイルス特異的なCD8 T細胞を脳内にリクルートして神経炎症をさらに促進します。HANDは、一部ではHIVによって駆動される全身性炎症と密接に関連していますが、GI管内での微生物の持続的な移動も原因となっています。GI管における持続的な抗ウイルス反応は、微生物バリアの完全性を損なう。実際、HIV患者は、循環中の活性化（CD16）単球のレベルが著しく高いことを示すことがある。我々の研究を含む最近の研究では、医療用大麻を使用しているHIV患者は、大麻を使用していないHIV患者よりも循環CD16単球のレベルが低いことが示されている。大麻は、∆-テトラヒドロカンナビノール（THC）、カンナビジオール（CBD）、テルペン、およびおそらく他の大麻成分のようなあまり特徴のないマイナーカンナビノイドと同様に、部分的には、仲介される抗炎症特性を含む、既知の免疫調節剤である。THCの免疫調節活性は、主にカンナビノイド受容体（CB）1と2を介して媒介されており、CB1は大麻の向精神作用にも関与している。ここでは、HIVの文脈におけるカンナビノイドの抗炎症性について議論し、神経炎症の治療のための潜在的な治療標的としてCB2を提案する。グラフィカルアブストラクト HIV関連神経認知障害は、形質細胞性樹状細胞、単球、T細胞の活性化につながる全身性の炎症性疾患である。単球およびCD8 T細胞はBBBを越えて移動し，アストロサイトとの相互作用により神経毒性のある炎症性メディエーターの放出を促進する。CB2リガンドは、全身性および局所性の炎症を抑制することができる治療薬として提案されています。

HIV infection affects an estimated 38 million people. Approximately 50% of HIV patients exhibit neurocognitive dysfunction termed HIV-Associated Neurocognitive Disorder (HAND). HAND is a consequence of chronic low-level neuroinflammation due to HIV entry into the brain. Initially, monocytes become activated in circulation and traffic to the brain. Monocytes, when activated, become susceptible to infection by HIV and can then carry the virus across the blood brain barrier. Once in the brain, activated monocytes secrete chemokines, which recruit virus-specific CD8 T cells into the brain to further promote neuroinflammation. HAND is closely linked to systemic inflammation driven, in part, by HIV but is also due to persistent translocation of microorganisms across the GI tract. Persistent anti-viral responses in the GI tract compromise microbial barrier integrity. Indeed, HIV patients can exhibit remarkably high levels of activated (CD16) monocytes in circulation. Recent studies, including our own, show that HIV patients using medical marijuana exhibit lower levels of circulating CD16 monocytes than non-cannabis using HIV patients. Cannabis is a known immune modulator, including anti-inflammatory properties, mediated, in part, by ∆-tetrahydrocannabinol (THC), as well as less characterized minor cannabinoids, such as cannabidiol (CBD), terpenes and presumably other cannabis constituents. The immune modulating activity of THC is largely mediated through cannabinoid receptors (CB) 1 and 2, with CB1 also responsible for the psychotropic properties of cannabis. Here we discuss the anti-inflammatory properties of cannabinoids in the context of HIV and propose CB2 as a putative therapeutic target for the treatment of neuroinflammation. Graphical Abstract HIV-associated neurocognitive disorder is a systemic inflammatory disease leading to activation of plasmacytoid dendritic cells, monocytes and T cells. Monocyte and CD8 T cell migration across the BBB and interaction with astrocytes promotes neurotoxic inflammatory mediators release. CB2 ligands are proposed as therapeutics capable of suppressing systemic and localized inflammation.