プロスタグランジン輸送体OATP2A1/SLCO2A1の胎盤-母体間ホルモンシグナル伝達と陣痛誘発への寄与

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iScience.2020 May;23(5):101098. S2589-0042(20)30283-2. doi: 10.1016/j.isci.2020.101098.Epub 2020-04-27.

プロスタグランジン輸送体OATP2A1/SLCO2A1の胎盤-母体間ホルモンシグナル伝達と陣痛誘発への寄与

Contribution of Prostaglandin Transporter OATP2A1/SLCO2A1 to Placenta-to-Maternal Hormone Signaling and Labor Induction.

Mai Inagaki
Tomohiro Nishimura
Takeo Nakanishi
Hiroaki Shimada
Saki Noguchi
Shin-Ichi Akanuma
Masanori Tachikawa
Ken-Ichi Hosoya
Ikumi Tamai
Emi Nakashima
Masatoshi Tomi

PMID: 32408168 PMCID: PMC7225742. DOI: 10.1016/j.isci.2020.101098.

抄録

プロスタグランジン（PG）の高親和性キャリアである有機アニオン輸送ポリペプチド2A1（OATP2A1/SLCO2A1）の分娩過程への寄与を評価した。妊娠日（GD）15.5日目には、OATP2A1はマウス胎盤接合部で15-ヒドロキシPGデヒドロゲナーゼと共局在し、細胞質にPGを送達することでPGの分解を促進する。Slco2a1（-/-）オスと交配したSlco2a1（-/-）メスは、GD18.5での循環プロゲステロンの上昇と分娩遅延を頻繁に示した。GD18.5時にRU486によるプロゲステロン受容体阻害を行うことで、分娩遅延が抑制された。接合部では、PGEは胎盤のラクトジェンII（PL-II）産生を刺激し、その結果、GD18.5時のSlco2a1（-/-）胎盤ではPL-IIの発現が高くなった。また、インドメタシンをGD15.5で投与することで、GD18.5でのPL-IIの過剰産生が抑制され、プロゲステロンの離脱が促進され、分娩遅延が改善された。これらの結果から、妊娠中期のOATP2A1による細胞外PGEの減少は、PL-II産生を抑制することでプロゲステロンの離脱を促進し、分娩開始の引き金となることが示唆された。

We evaluated the contribution of organic anion transporting polypeptide 2A1 (OATP2A1/SLCO2A1), a high-affinity carrier for prostaglandins (PGs), to the parturition process. At gestational day (GD) 15.5, OATP2A1 is co-localized with 15-hydroxy-PG dehydrogenase in the mouse placental junctional zone and facilitates PG degradation by delivering PGs to the cytoplasm. Slco2a1 (+/-) females mated with Slco2a1 (-/-) males frequently showed elevated circulating progesterone at GD18.5 and delayed parturition. Progesterone receptor inhibition by RU486 treatment at GD18.5 blocked the delay of parturition. In the junctional zone, PGE stimulated placental lactogen II (PL-II) production, resulting in higher expression of PL-II in Slco2a1 (-/-) placenta at GD18.5. Indomethacin treatment at GD15.5 suppressed the PL-II overproduction at GD18.5 in Slco2a1 (-/-) embryo-bearing dams, which promoted progesterone withdrawal and corrected the delayed parturition. These results suggest that extracellular PGE reduction by OATP2A1 at mid-pregnancy would be associated with progesterone withdrawal by suppressing PL-II production, triggering parturition onset.