アネキシンA1/フォルミルペプチド受容体経路は、胚盤胞に対する子宮上皮の受容性を制御する

Annexin A1/Formyl Peptide Receptor Pathway Controls Uterine Receptivity to the Blastocyst.

• Cristina B Hebeda
• Silvana Sandri
• Cláudia M Benis
• Marina de Paula-Silva
• Rodrigo A Loiola
• Chris Reutelingsperger
• Mauro Perretti
• Sandra H P Farsky

抄録

子宮壁への胚の着床は、高度に制御された複雑なプロセスである。我々はこれまでに、子宮微小環境の上皮細胞や炎症細胞から分泌されるタンパク質であるアネキシンA1（AnxA1）が、生体内での胚の着床を制御することを明らかにしてきた。ここでは、この現象における組換えAnxA1の効果を、ヒトトロフォブラスト細胞(BeWo)スフェロイドと子宮上皮細胞(石川；IK)を用いて解読する。AnxA1で処理したIK細胞では、スフェロイドの接着力が高まり、タイトジャンクション分子であるクラウディン-1、クラウディン-1、ムチン-1(Muc-1)がアップレギュレーションされていた。後者のAnxA1の効果は、Muc-1発現の誘導因子として知られているIK細胞から分泌されるIL-6を介したものではなかった。むしろ、AnxA1のこれらの効果は、FPR1またはFPR1/FPR2の薬理学的遮断がこれらの反応を阻害するため、フォルミルペプチド受容体FPR1およびFPR2の活性化に関与していた。AnxA1の下流の作用は、ERK1/2リン酸化経路とIK細胞のF-アクチン重合を介して媒介され、ERK1/2リン酸化の遮断はAnxA1誘発のMuc-1とclaudin-1発現を逆転させることが示された。さらに、AnxA1 による FPR2 の活性化は IK 細胞の血管内皮増殖因子（VEGF）分泌を誘導し、AnxA1 処理した IK 細胞の上清は、in vitro で血管新生を誘発した。結論として、これらのデータは、胚盤胞着床の子宮上皮制御におけるAnxA1/FPR1/FPR2経路の役割を強調している。

Embryo implantation into the uterine wall is a highly modulated, complex process. We previously demonstrated that Annexin A1 (AnxA1), which is a protein secreted by epithelial and inflammatory cells in the uterine microenvironment, controls embryo implantation in vivo. Here, we decipher the effects of recombinant AnxA1 in this phenomenon by using human trophoblast cell (BeWo) spheroids and uterine epithelial cells (Ishikawa; IK). AnxA1-treated IK cells demonstrated greater levels of spheroid adherence and upregulation of the tight junction molecules claudin-1 and , as well as the glycoprotein mucin-1 (Muc-1). The latter effect of AnxA1 was not mediated through IL-6 secreted from IK cells, a known inducer of Muc-1 expression. Rather, these effects of AnxA1 involved activation of the formyl peptide receptors FPR1 and FPR2, as pharmacological blockade of FPR1 or FPR1/FPR2 abrogated such responses. The downstream actions of AnxA1 were mediated through the ERK1/2 phosphorylation pathway and F-actin polymerization in IK cells, as blockade of ERK1/2 phosphorylation reversed AnxA1-induced Muc-1 and claudin-1 expression. Moreover, FPR2 activation by AnxA1 induced vascular endothelial growth factor (VEGF) secretion by IK cells, and the supernatant of AnxA1-treated IK cells evoked angiogenesis in vitro. In conclusion, these data highlight the role of the AnxA1/FPR1/FPR2 pathway in uterine epithelial control of blastocyst implantation.