コロナウイルスの主要プロテアーゼの二量化を標的とする。広範囲な治療戦略の可能性

Targeting the Dimerization of the Main Protease of Coronaviruses: A Potential Broad-Spectrum Therapeutic Strategy.

• Bhupesh Goyal
• Deepti Goyal

抄録

新しいコロナウイルス（CoV）がCOVID-19と呼ばれるパンデミックを引き起こし、現在、世界的な医療の緊急事態となっている。このウイルスはSARS-CoV-2（重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス-2）と呼ばれ、以前に知られていたSARS-CoV（SARSコロナウイルス）と類似したゲノム（約82％）を持っています。この酵素は、ポリタンパク質の処理において重要な役割を果たし、二量体の形で活性であるため、CoVの魅力的な治療標的は、メインプロテアーゼ(M)または3-キモトリプシン様システインプロテアーゼ(3CL)である。さらに、Mは様々なCoVの間で高度に保存されており、Mの変異はしばしばウイルスにとって致死的である。したがって、M酵素を標的とした薬剤は、変異を媒介とした薬剤耐性のリスクを大幅に低減し、幅広い抗ウイルス活性を示す。SARS-CoV Mの二量体化を標的としたペプチドベースの阻害剤のコンビナトリアルデザインは、潜在的な治療戦略である。この観点から、SARS-CoV Mの二量体化および触媒活性に及ぼす変異およびN末端欠失の影響についての文献報告をまとめた。今回のレビューは、このようにあまり探索されていないが非常に重要な分野の研究を刺激するものであると確信している。COVID-19の流行の影響と今後のCoV感染症の発生の可能性は、CoV感染症に対する強力な抗ウイルス剤の設計と開発の必要性を強く強調している。

A new coronavirus (CoV) caused a pandemic named COVID-19, which has become a global health care emergency in the present time. The virus is referred to as SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2) and has a genome similar (∼82%) to that of the previously known SARS-CoV (SARS coronavirus). An attractive therapeutic target for CoVs is the main protease (M) or 3-chymotrypsin-like cysteine protease (3CL), as this enzyme plays a key role in polyprotein processing and is active in a dimeric form. Further, M is highly conserved among various CoVs, and a mutation in M is often lethal to the virus. Thus, drugs targeting the M enzyme significantly reduce the risk of mutation-mediated drug resistance and display broad-spectrum antiviral activity. The combinatorial design of peptide-based inhibitors targeting the dimerization of SARS-CoV M represents a potential therapeutic strategy. In this regard, we have compiled the literature reports highlighting the effect of mutations and N-terminal deletion of residues of SARS-CoV M on its dimerization and, thus, catalytic activity. We believe that the present review will stimulate research in this less explored yet quite significant area. The effect of the COVID-19 epidemic and the possibility of future CoV outbreaks strongly emphasize the urgent need for the design and development of potent antiviral agents against CoV infections.