MAPTハプロタイプ層別化GWASにより、ADリスクバリアントの差動関連が明らかになった

MAPT haplotype-stratified GWAS reveals differential association for AD risk variants.

• Samantha L Strickland
• Joseph S Reddy
• Mariet Allen
• Aurelie N'songo
• Jeremy D Burgess
• Morgane M Corda
• Travis Ballard
• Xue Wang
• Minerva M Carrasquillo
• Joanna M Biernacka
• Gregory D Jenkins
• Shubhabrata Mukherjee
• Kevin Boehme
• Paul Crane
• John S Kauwe
• Nilüfer Ertekin-Taner

抄録

はじめに:

MAPT H1ハプロタイプは、アルツハイマー病（AD）を含む神経変性疾患のリスクファクターと考えられています。

INTRODUCTION: MAPT H1 haplotype is implicated as a risk factor for neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease (AD).

方法:

アルツハイマー病遺伝学コンソーシアム（ADGC）ゲノムワイドアソシエーション研究（GWAS）データ（n = 18,841）を用いて、MAPTハプロタイプ特異的なADリスク遺伝子座を発見するために、MAPT H1/H2ハプロタイプ層化関連を行った。

METHODS: Using Alzheimer's Disease Genetics Consortium (ADGC) genome-wide association study (GWAS) data (n = 18,841), we conducted a MAPT H1/H2 haplotype-stratified association to discover MAPT haplotype-specific AD risk loci.

結果:

我々は11の遺伝子座を同定したが、MAPTハプロタイプ特異的な関連はいずれもゲノムワイドで有意な値を示さなかった。H2非キャリア特異的に最も有意な関連はNECTIN2イントロニック変異（P = 1.33E-07）であり、H2キャリアの関連はNKX6-1近傍（P = 1.99E-06）であった。GABRG2遺伝子座は、MAPT H1/H2変異体rs8070723（P = 3.91E-06）と最も強いエピスタシスを有していた。これらの座位にある12個の遺伝子のうち8個は、AD対コントロール側頭皮皮質において、トランスクリプトーム全体で有意な差のある発現を示した（q < 0.05）。6つの遺伝子は、MAPTを含むニューロン遺伝子（P = 1.0E-164）にも富む「シナプス伝達」（P = 9.85E-59）に関与する脳内転写共発現ネットワークのメンバーであった。

RESULTS: We identified 11 loci-5 in H2-non-carriers and 6 in H2-carriers-although none of the MAPT haplotype-specific associations achieved genome-wide significance. The most significant H2 non-carrier-specific association was with a NECTIN2 intronic (P = 1.33E-07) variant, and that for H2 carriers was near NKX6-1 (P = 1.99E-06). The GABRG2 locus had the strongest epistasis with MAPT H1/H2 variant rs8070723 (P = 3.91E-06). Eight of the 12 genes at these loci had transcriptome-wide significant differential expression in AD versus control temporal cortex (q < 0.05). Six genes were members of the brain transcriptional co-expression network implicated in "synaptic transmission" (P = 9.85E-59), which is also enriched for neuronal genes (P = 1.0E-164), including MAPT.

DISCUSSION:

この層別化GWASは、MAPTハプロタイプ特異的な方法でADリスクをもたらす可能性のある遺伝子座を同定した。このアプローチは、シナプス伝達に関与するニューロン遺伝子を優先的に富化させる可能性がある。

DISCUSSION: This stratified GWAS identified loci that may confer AD risk in a MAPT haplotype-specific manner. This approach may preferentially enrich for neuronal genes implicated in synaptic transmission.

© 2020 The Authors. Alzheimer's & Dementia published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of Alzheimer's Association.