非小細胞肺がんにおける上皮成長因子受容体T790M/C797S変異に由来する新抗原を標的とした免疫療法の有効性

Efficacy of immunotherapy targeting the neoantigen derived from epidermal growth factor receptor T790M/C797S mutation in non-small cell lung cancer.

• Yu Akazawa
• Yuki Saito
• Toshiaki Yoshikawa
• Keigo Saito
• Kazuto Nosaka
• Manami Shimomura
• Shoichi Mizuno
• Yasunari Nakamoto
• Tetsuya Nakatsura

抄録

肺がんは、世界のがん関連死因の第一位です。上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）は、EGFR変異が活性化した非小細胞肺がん（NSCLC）に対して良好な臨床活性を示すことが多い。第三世代EGFR-TKIであるオシメルチニブは、TKI抵抗性の原因となるEGFRのコドン790でのスレオニンからメチオニンへの変化（EGFR T790M）変異を有するNSCLCに対しても臨床効果を示している。しかし、ほとんどのNSCLC患者は約1年以内にオシメルチニブに対する後天的耐性を発現し、そのうち40％はEGFR T790Mとコドン797でのシステイン-セリン変化（C797S）変異を有している。そのため、EGFR T790M/C797S変異を有するNSCLC患者に対する新規治療戦略の開発が急務となっている。本研究では、ヒト白血球抗原（HLA）-A*02:01に結合するEGFR T790M/C797S変異由来ペプチド（790-799）（MQLMPFGSLL）を同定し、HLA-A2健常者ドナーのヒトPBMCからEGFR T790M/C797Sペプチド特異的CTLクローンを樹立することに成功しました。1つの確立されたCTLクローンは、EGFR T790M/C797SペプチドでパルスしたT2細胞に対して十分な細胞毒性を示した。このＣＴＬクローンはまた、インターフェロン-γ（ＩＦＮ-γ）酵素結合免疫スポット（ＥＬＩＳＰＯＴ）アッセイを用いて、内因性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓペプチドを発現した癌細胞に対して高い反応性を示した。さらに、マウスモデルを用いて、EGFR T790M/C797SペプチドワクチンによりEGFR T790M/C797Sペプチド特異的CTLがin vivoで誘導されることを示した。これらの知見は、EGFR T790M/C797S変異に由来するネオアンチゲンを標的とした免疫療法が、EGFR-TKI耐性を有するNSCLC患者、特にオシメルチニブ耐性を有するNSCLC患者に対して有用な新規治療戦略となり得ることを示唆している。

Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) often have good clinical activity against non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating EGFR mutations. Osimertinib, which is a third-generation EGFR-TKI, has a clinical effect even on NSCLC harboring the threonine to methionine change at codon 790 of EGFR (EGFR T790M) mutation that causes TKI resistance. However, most NSCLC patients develop acquired resistance to osimertinib within approximately 1 year, and 40% of these patients have the EGFR T790M and cysteine to serine change at codon 797 (C797S) mutations. Therefore, there is an urgent need for the development of novel treatment strategies for NSCLC patients with the EGFR T790M/C797S mutation. In this study, we identified the EGFR T790M/C797S mutation-derived peptide (790-799) (MQLMPFGSLL) that binds the human leukocyte antigen (HLA)-A*02:01, and successfully established EGFR T790M/C797S-peptide-specific CTL clones from human PBMC of HLA-A2 healthy donors. One established CTL clone demonstrated adequate cytotoxicity against T2 cells pulsed with the EGFR T790M/C797S peptide. This CTL clone also had high reactivity against cancer cells that expressed an endogenous EGFR T790M/C797S peptide using an interferon-γ (IFN-γ) enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assay. In addition, we demonstrated using a mouse model that EGFR T790M/C797S peptide-specific CTL were induced by EGFR T790M/C797S peptide vaccine in vivo. These findings suggest that an immunotherapy targeting a neoantigen derived from EGFR T790M/C797S mutation could be a useful novel therapeutic strategy for NSCLC patients with EGFR-TKI resistance, especially those resistant to osimertinib.

© 2020 The Authors. Cancer Science published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Japanese Cancer Association.