リキリチンは骨癌性疼痛ラットにおけるCXCL1/CXCR2シグナル伝達経路の阻害を介して痛みを緩和する

Liquiritin Alleviates Pain Through Inhibiting CXCL1/CXCR2 Signaling Pathway in Bone Cancer Pain Rat.

• Huadong Ni
• Miao Xu
• Keyue Xie
• Yong Fei
• Housheng Deng
• Qiuli He
• Tingting Wang
• Songlei Liu
• Jianjun Zhu
• Longsheng Xu
• Ming Yao

抄録

骨癌性疼痛（BCP）は難治性の臨床問題であり、有効な治療薬が不足していました。近年の研究により、脊髄に存在するいくつかのケモカインがBCPの発症に関与していることが明らかになりました。本研究では、Glycyrrhizae Radixから抽出された有効成分であるリクイチンの抗侵害作用を検証するとともに、脊髄後角（SDH）を標的とした基礎的なメカニズムを検討した。BCP群は、偽薬群と比較して6日目、12日目、18日目に機械的離脱閾値が有意に減少した。リキリチンを髄腔内投与することで、BCPラットの機械的アロディニアが緩和された。免疫蛍光染色およびウエスタンブロッティングの結果、リキリチンは脊髄のアストロサイトの活性化を抑制することが示された。さらに、リキリチンを髄腔内投与することで、BCPラットにおけるCXCL1/CXCR2シグナル伝達経路の活性化、IL-1βおよびIL-17の産生を効果的に抑制した。アストログリア培養において、リポ多糖類（LPS）はケモカインCXCL1の放出を誘発し、リクイチンは用量依存的に放出を減少させた。また、初代ニューロンでは、リクイチンはアストログリア濃縮培地によるCXCR2の増加を間接的に抑制したが、CXCR2の標的部位には直接作用しなかった。これらの結果から、リクイチンは脊髄アストロサイトCXCL1および神経細胞CXCR2経路の活性化を阻害することで、ラットのBCPを効果的に減衰させることが示唆された。以上の結果から、リキリチンのBCPに対する抗侵害受容体効果についてのエビデンスが得られました。

Bone cancer pain (BCP) is an intractable clinical problem, and lacked effective drugs for treating it. Recent research showed that several chemokines in the spinal cord are involved in the pathogenesis of BCP. In this study, the antinociceptive effects of liquiritin, which is an active component extracted from Glycyrrhizae Radix, were tested and the underlying mechanisms targeting spinal dorsal horn (SDH) were investigated. The BCP group displayed a significant decrease in the mechanical withdrawal threshold on days 6, 12, and 18 when compared with sham groups. Intrathecal administration of different doses of liquiritin alleviated mechanical allodynia in BCP rats. The results of immunofluorescent staining and western blotting showed that liquiritin inhibited BCP-induced activation of astrocytes in the spinal cord. Moreover, intrathecal administration of liquiritin effectively inhibited the activation of CXCL1/CXCR2 signaling pathway and production of IL-1β and IL-17 in BCP rats. In astroglial-enriched cultures, Lipopolysaccharides (LPS) elicited the release of chemokine CXCL1, and the release was decreased in a dose-dependent manner by liquiritin. In primary neurons, liquiritin indirectly reduced the increase of CXCR2 by astroglial-enriched-conditioned medium but not directly on the CXCR2 target site. These results suggested that liquiritin effectively attenuated BCP in rats by inhibiting the activation of spinal astrocytic CXCL1 and neuronal CXCR2 pathway. These findings provided evidence regarding the the antinociceptive effect of liquiritin on BCP.

Copyright © 2020 Ni, Xu, Xie, Fei, Deng, He, Wang, Liu, Zhu, Xu and Yao.