オートタキシン阻害は虚血再灌流傷害後の内皮透過性を減衰させる

Autotaxin inhibition attenuates endothelial permeability after ischemia-reperfusion injury.

• Aaron Strumwasser
• Caitlin M Cohan
• Genna Beattie
• Vincent Chong
• Gregory P Victorino

抄録

背景:

オートタキシン（ATX分泌性リゾホスホリパーゼD）は、リゾホスファチジン酸（LPA）を産生する主要な酵素である。LPAは、細胞ストレスに続く内皮の過疎と微小血管機能不全を促進します。

BACKGROUND: Autotaxin (ATX-secretory lysophospholipase D) is the primary lysophosphatidic acid (LPA) producing enzyme. LPA promotes endothelial hyper-permeability and microvascular dysfunction following cellular stress.

目的:

我々は、ATX阻害がin vitroでの無酸素再酸素化（A-R）後の内皮単分子膜透過性を減衰させ、in vivoでの虚血再灌流傷害（IRI）後に観察される透水量の増加を減衰させるかどうかを評価しようとした。

OBJECTIVE: We sought to assess whether ATX inhibition would attenuate endothelial monolayer permeability after anoxia-reoxygenation (A-R) in vitro and attenuate the increase in hydraulic permeability observed after ischemia-reperfusion injury (IRI) in vivo.

方法:

透過性アッセイでは、無酸素下再酸素化時のウシ内皮単分子膜の透過性を、無酸素下再酸素化前または無酸素下再酸素化後にATXの特異的阻害剤であるピペディミン酸を投与した場合としなかった場合で評価した。ラット腸間膜後毛細血管静脈の透水係数（Lp）を，ATX阻害の有無にかかわらず，IRI後に評価した．最後に、ATX単独投与後のLpを評価した。

METHODS: A permeability assay assessed bovine endothelial monolayer permeability during anoxia-reoxygenation with/without administration of pipedimic acid, a specific inhibitor of ATX, administered either pre-anoxia or post-anoxia. Hydraulic permeability (Lp) of rat mesenteric post-capillary venules was evaluated after IRI, with and without ATX inhibition. Lastly, Lp was evaluated after the administration of ATX alone.

結果:

無酸素再酸素化は単分子膜透過性を4倍に増加させた（p"Zs_200A"<"Zs_200A"0.01）。単分子膜透過性は、無酸素化前と無酸素化後のATX阻害群の両方で同様にベースラインまで低下した（それぞれのp"Zs_200A"<"Zs_200A"0.01）。LpはATX阻害により24％減衰した（p"Zs_200A"<"Zs_200A"0.01）。ATXは用量依存的にベースラインからLpを増加させた（p"Zs_200A"<"Zs_200A"0.05）。

RESULTS: Anoxia-reoxygenation increased monolayer permeability 4-fold (p < 0.01). Monolayer permeability was reduced to baseline similarly in both the pre-anoxia and post-anoxia ATX inhibition groups (each p < 0.01, respectively). Lp was attenuated by 24% with ATX inhibition (p < 0.01). ATX increased Lp from baseline in a dose dependent manner (p < 0.05).

結論:

オートタキシンの阻害は、インビトロではA-R時の内皮単分子膜透過性の増加を、インビボではIRI時の水理透過性の増加を減衰させた。ATXを標的とすることは、内皮透過性に関連するメカニズムに寄与する下流のメディエーターを制限することにより、特に有益であると考えられる。したがって、ATX阻害薬は、IRI期間中の薬物療法の可能性を秘めていると考えられる。

CONCLUSIONS: Autotaxin inhibition attenuated increases in endothelial monolayer permeability during A-R in vitro and hydraulic permeability during IRI in vivo. Targeting ATX may be especially beneficial by limiting its downstream mediators that contribute to mechanisms associated with endothelial permeability. ATX inhibitors may therefore have potential for pharmacotherapy during IRI.