ジクロフェナクナトリウム関節内ゼラチン微小球製剤開発のための品質リスクマネジメントと品質バイデザイン

Quality Risk Management and Quality by Design for the Development of Diclofenac Sodium Intra-articular Gelatin Microspheres.

• Alexandros Nakas
• Athanasia M Dalatsi
• Afroditi Kapourani
• Konstantinos N Kontogiannopoulos
• Andreana N Assimopoulou
• Panagiotis Barmpalexis

抄録

本研究の目的は、品質リスクマネジメントと品質バイデザインのアプローチに基づいて、非ステロイド性抗炎症薬の関節内ゼラチンマイクロスフィア製剤の開発を評価することであった。具体的には、品質目標製品プロファイルと重要品質属性を設定した後、予備的なハザード分析に基づいて石川魚骨図を構築してリスク評価を行った。また、ゼラチン微小球の形成に統計的に有意な影響を与える要因（リスク評価分析では故障のリスクが高いと分類されていた）を特定するために、プラケット・バーマン・スクリーニング実験計画を適用した。粒子径、多分散性指数、薬剤負荷を応答として用い、ジクロフェナクナトリウムをモデル薬剤として選定した。薬物を担持したゼラチン微小球はすべて乳化架橋法により調製した。スクリーニングの結果、ゼラチンの種類、界面活性剤の種類と量、油相の種類、乳化速度、およびグルタルアルデヒドの濃度は、マイクロスフィアの最終的および中間的な臨界品質属性に統計的に有意な影響を与えることが示された。その後、等高線プロットを重ね合わせた中央複合設計に基づいて設計空間が構築され、最適な提案された処方（セットコントロール戦略から導き出された）の検証実験では、予測された結果と実験で観察された結果の間に良好な一致が示された。さらに，最適な製剤の物理化学的特性評価により，薬物とゼラチンマトリックスとの間に有意な分子間相互作用が形成され，微小球構造内でジクロフェナクが完全にアモルファス化することが示された。

The aim of the present study was to evaluate the development of an intra-articular nonsteroidal anti-inflammatory drug gelatin microsphere formulation based on quality risk management and quality by design approaches. Specifically, after setting the quality target product profile and the critical quality attributes, risk assessment was performed by constructing Ishikawa fishbone diagrams based on preliminary hazard analysis. A Plackett-Burman screening experimental design was applied in order to identify the factors (previously classified by risk assessment analysis as having high risk of failure) having a statistically significant impact on the formation of gelatin microspheres. Particle size, polydispersity index, and drug loading were used as responses, while diclofenac sodium was selected as a model drug. All drug-loaded gelatin microspheres were prepared by emulsion-crosslinking process. Screening results showed that gelatin type, surfactant type and quantity, oil phase type, emulsification speed, and glutaraldehyde's concentration had a statistically significant impact on microsphere's final and intermediate critical quality attributes. A design space was then constructed based on central composite design overlaying contour plots, while verification experiments for the optimum suggested formulation (derived from a set control strategy) showed good agreement between the predicted and the experimentally observed results. In addition, the physicochemical characterization of the optimum formulation showed the formation of significant molecular interactions between the drug and the gelatin matrix, leading to the complete amorphization of diclofenac within the microsphere structure, while dissolution release experiments showed a biphasic release profile which extended the drug's release for up to 30 days, governed by a Fickian diffusion release mechanism.