アガルシダーゼβのバイオシミラーであるJR-051の健常成人およびファブリー病患者における薬物動態および薬力学について。第I相および第II/III相臨床試験

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Mol Genet Metab.2020 07;130(3):215-224. S1096-7192(20)30109-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2020.04.003.Epub 2020-05-01.

アガルシダーゼβのバイオシミラーであるJR-051の健常成人およびファブリー病患者における薬物動態および薬力学について。第I相および第II/III相臨床試験

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of JR-051, a biosimilar of agalsidase beta, in healthy adults and patients with Fabry disease: Phase I and II/III clinical studies.

Kimitoshi Nakamura
Satoshi Kawashima
Hirotaka Tozawa
Mariko Yamaoka
Tatsuyoshi Yamamoto
Noboru Tanaka
Ryuji Yamamoto
Torayuki Okuyama
Yoshikatsu Eto

PMID: 32389574 DOI: 10.1016/j.ymgme.2020.04.003.

抄録

ファブリー病は、まれなX連鎖性ライソゾーム病で、α-ガラクトシダーゼAをコードする遺伝子の変異により、皮膚、腎臓、心臓などの様々な臓器にグロボトリアオシルセラミド（GL-3）の細胞内蓄積が進行し、しばしば生命を脅かす状態に陥ります。現在、酵素補充療法が標準的な治療法となっており、α-ガラクトシダーゼA製剤としては、アガルシダーゼα（リプレガル®、シャイアー社）とアガルシダーゼβ（ファブラザイム®、サノフィ社）が承認されています。当社は最近、アガルシダーゼβのバイオシミラーであるJR-051を開発し、アガルシダーゼβとの生物学的同等性を評価するために、その薬物動態と薬力学を調べました。無作為化第I相試験において、健康な成人男性ボランティアにJR-051またはアガルシダーゼβを投与し、両薬剤の薬物動態を比較した。JR-051のアガルシダーゼβに対するAUCおよびCの幾何平均値の比（90％信頼区間[CI]）は、それぞれ0.91（0.8294, 1.0082）および0.90（0.7992, 1.0125）であった。52週間の単群第II/III相試験において、ファブリー病患者がアガルシダーゼβからJR-051に治療法を変更し、その薬理作用を評価した。JR-051投与前に対する26週目および52週目の血漿GL-3濃度の平均値（95％CI）は、それぞれ1.03（0.91、1.15）および0.96（0.86、1.06）であり、あらかじめ設定した生物学的同等性の許容範囲（0.70、1.43）内であった。JR-051投与前と比較した26週目および52週目の血漿中グロボトリアオシルスフィンゴシン（lyso-GL-3）濃度の平均値（95％CI）は、それぞれ1.07（0.92, 1.23）および1.13（1.03, 1.22）であった。腎機能および心機能の指標である推定糸球体濾過量および左心室質量指数については、試験期間中、ベースラインからの顕著な変化は認められず、安全性に関する新たな懸念は認められなかった。以上のことから、JR-051は、アガルシダーゼβと薬物動態および薬力学的に同等であることが確認されました。JR-051は、ファブリー病患者の新たな治療選択肢となる可能性があります。

Fabry disease is a rare X-linked lysosomal disease, in which mutations in the gene encoding α-galactosidase A result in progressive cellular accumulation of globotriaosylceramide (GL-3) in various organs including the skin, kidney, and heart, often leading to life-threatening conditions. Enzyme replacement therapy is currently the standard therapy for the disease, to which two α-galactosidase A formulations have been approved: agalsidase α (Replagal®, Shire) and agalsidase β (Fabrazyme®, Sanofi). We have recently developed a biosimilar of agalsidase β, JR-051, and investigated its pharmacokinetics and pharmacodynamics to assess its bioequivalence to agalsidase β. In a randomized phase I study, healthy adult male volunteers were treated with JR-051 or agalsidase β and the pharmacokinetics of the drugs were compared. The ratio of geometric means (90% confidence interval [CI]) of the AUC and C for JR-051 over agalsidase β were 0.91 (0.8294, 1.0082) and 0.90 (0.7992, 1.0125), respectively. In a 52-week, single-arm, phase II/III study, patients with Fabry disease switched therapy from agalsidase β to JR-051 to evaluate its pharmacodynamics. The mean (95% CI) plasma GL-3 concentrations at weeks 26 and 52 relative to pre-JR-051 administration were 1.03 (0.91, 1.15) and 0.96 (0.86, 1.06), respectively, which were within the pre-determined bioequivalence acceptance range (0.70, 1.43). The mean (95% CI) plasma globotriaosylsphingosine (lyso-GL-3) concentrations at weeks 26 and 52 relative to pre-JR-051 administration were 1.07 (0.92, 1.23) and 1.13 (1.03, 1.22), respectively. Estimated glomerular filtration rate and left ventricular mass index, as renal and cardiac function indicators, showed no notable changes from baseline throughout the study period, and no new safety concerns were identified. In conclusion, these studies demonstrated bioequivalence of JR-051 to agalsidase β in terms of its pharmacokinetics and pharmacodynamics. JR-051 offers a potential new treatment option for patients with Fabry disease.