PNPLA3-I148M変異体は、ヒト脂肪組織における多価不飽和トリグリセリドを増加させる

The PNPLA3-I148M variant increases polyunsaturated triglycerides in human adipose tissue.

• Sami Qadri
• Susanna Lallukka-Brück
• Panu K Luukkonen
• You Zhou
• Amalia Gastaldelli
• Marju Orho-Melander
• Henna Sammalkorpi
• Anne Juuti
• Anne K Penttilä
• Julia Perttilä
• Antti Hakkarainen
• Tiina E Lehtimäki
• Matej Orešič
• Tuulia Hyötyläinen
• Leanne Hodson
• Vesa M Olkkonen
• Hannele Yki-Järvinen

抄録

PNPLA3のI148M変異は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の主要な遺伝的危険因子である。PNPLA3-I148Mキャリアの肝臓は多価不飽和トリグリセリド（PUFA-TGs）に富む。遺伝子発現データは、PNPLA3がヒトでは肝臓特異的であることを示しているが、脂肪組織（AT）で機能するかどうかは不明である。我々は、PNPLA3-I148MがヒトNAFLDにおけるAT代謝を修飾するかどうかを検討した。

BACKGROUND & AIMS: The I148M variant in PNPLA3 is the major genetic risk factor for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The liver is enriched with polyunsaturated triglycerides (PUFA-TGs) in PNPLA3-I148M carriers. Gene expression data indicate that PNPLA3 is liver-specific in humans, but whether it functions in adipose tissue (AT) is unknown. We investigated whether PNPLA3-I148M modifies AT metabolism in human NAFLD.

方法:

125名のボランティア（PNPLA3 , n=63; PNPLA3 , n=62）を対象に、ATリピドームおよび空腹時血清非エステル化脂肪酸（NEFA）組成のプロファイリングを行った。AT脂肪酸組成は、バリアントのホモ接合体（PNPLA3 , n=25）またはバリアントを欠く（PNPLA3 , n=25）50人のボランティアで決定された。全身の脂肪分解のインスリン感受性をグリセロールを用いて測定し、ボランティアのサブセットの皮下ATおよび肝生検でPNPLA3 mRNAおよびタンパク質レベルを測定した。

METHODS: Profiling of the AT lipidome and fasting serum non-esterified fatty acid (NEFA) composition was conducted in 125 volunteers (PNPLA3 , n = 63; PNPLA3 , n = 62). AT fatty acid composition was determined in 50 volunteers homozygous for the variant (PNPLA3 , n = 25) or lacking the variant (PNPLA3 , n = 25). Whole-body insulin sensitivity of lipolysis was determined using [ H ]glycerol, and PNPLA3 mRNA and protein levels were measured in subcutaneous AT and liver biopsies in a subset of the volunteers.

結果:

PUFA-TGはPNPLA3-I148Mのキャリアと非キャリアのATで有意に増加した。このバリアントは脂肪分解の速度や空腹時血清NEFAsの組成を変化させなかった。PNPLA3 mRNAはATよりも肝臓で33倍高かった（P<.0001）。対照的に、組織タンパク質あたりのPNPLA3タンパク質レベルは、肝臓よりもATで3倍高く（P<.0001）、全身ATおよび肝臓組織質量に関連した場合は9倍高かった（P<.0001）。

RESULTS: PUFA-TGs were significantly increased in AT in carriers versus non-carriers of PNPLA3-I148M. The variant did not alter the rate of lipolysis or the composition of fasting serum NEFAs. PNPLA3 mRNA was 33-fold higher in the liver than in AT (P < .0001). In contrast, PNPLA3 protein levels per tissue protein were three-fold higher in AT than the liver (P < .0001) and nine-fold higher when related to whole-body AT and liver tissue masses (P < .0001).

結論:

これまでの仮定に反して、PNPLA3はAT中に非常に多く存在した。PNPLA3-I148Mは、脂肪分解や血清NEFAの組成に影響を与えることなく、肝臓と同様に多価不飽和になるようにATのTGを局所的にリモデリングする。PNPLA3-I148Mキャリアでは、AT代謝の変化はNAFLDに寄与しない。

CONCLUSIONS: Contrary to previous assumptions, PNPLA3 is highly abundant in AT. PNPLA3-I148M locally remodels AT TGs to become polyunsaturated as it does in the liver, without affecting lipolysis or composition of serum NEFAs. Changes in AT metabolism do not contribute to NAFLD in PNPLA3-I148M carriers.

© 2020 The Authors. Liver International published by John Wiley & Sons Ltd.