抗原提示細胞におけるアデノシンA2B受容体の発現は、CD8 T細胞応答を抑制し、腫瘍の増殖を促進する

The Expression of Adenosine A2B Receptor on Antigen-Presenting Cells Suppresses CD8 T-cell Responses and Promotes Tumor Growth.

• Siqi Chen
• Imran Akdemir
• Jie Fan
• Joel Linden
• Bin Zhang
• Caglar Cekic

抄録

アデノシン生成エクト酵素（CD39およびCD73）および/またはアデノシンA2AまたはA2B受容体（R）を阻害すると、抗腫瘍免疫が刺激され、腫瘍の進行が制限されることを示唆する証拠が蓄積されている。A2ARまたはA2BRを活性化すると、同様の免疫抑制機能および抗腫瘍機能が生じるが、がんにおけるA2BRの明確な役割を調べた研究はほとんどない。ここでは、造血細胞によるA2BRの発現が腫瘍成長の促進に主に関与していることを示した。A2BRを欠失させると、抗がん性T細胞免疫が大幅に増強された。T細胞A2BRは、A2BRが介在する免疫抑制および腫瘍促進には重要な役割を果たしていないが、腫瘍担持マウスにおけるA2BR欠損は、ミエロイドおよびCD103樹状細胞の浸潤の増加を引き起こし、これは、採用的に移植された腫瘍抗原特異的CD8 T細胞のより効果的なクロスプライミングと関連していた。A2BR欠失はまた、腫瘍微小環境におけるミエロイドおよびCD11b抗原提示細胞（APC）の蓄積を本質的に有利にした。A2BRの骨髄質特異的またはCD11c特異的条件欠失は、両方とも原発性腫瘍の増殖を遅らせた。ミエロイド特異的ではあるがCD11c特異的ではない条件付き欠失は肺転移を遅延させた。A2BRの薬理学的遮断は養子縁組T細胞療法の抗腫瘍効果を改善した。全体的に、これらの結果は、ミエロイド細胞およびAPC上のA2BR発現が間接的にCD8 T細胞応答を抑制し、転移を促進することを示唆していた。これらのデータは、腫瘍の増殖および転移の治療のために、A2BRの阻害とT細胞ベースの免疫療法を組み合わせることの強い根拠を提供する。

Accumulating evidence suggests that inhibiting adenosine-generating ecto-enzymes (CD39 and CD73) and/or adenosine A2A or A2B receptors (R) stimulates antitumor immunity and limits tumor progression. Although activating A2ARs or A2BRs causes similar immunosuppressive and protumoral functions, few studies have investigated the distinct role of A2BR in cancer. Here, we showed that A2BR expression by hematopoietic cells was primarily responsible for promoting tumor growth. Deletion of A2BR profoundly enhanced anticancer T-cell immunity. Although T-cell A2BR plays an insignificant role for A2BR-mediated immunosuppression and tumor promotion, A2BR deficiency in tumor-bearing mice caused increased infiltration of myeloid and CD103 dendritic cells, which was associated with more effective cross-priming of adoptively transferred tumor antigen-specific CD8 T cells. A2BR deletion also intrinsically favored accumulation of myeloid and CD11b antigen-presenting cells (APC) in the tumor microenvironment. Both myeloid-specific or CD11c-specific conditional deletion of A2BR delayed primary tumor growth. Myeloid, but not CD11c-specific conditional, depletion delayed lung metastasis. Pharmacologic blockade of A2BR improved the antitumor effect of adoptive T-cell therapy. Overall, these results suggested that A2BR expression on myeloid cells and APCs indirectly suppressed CD8 T-cell responses and promoted metastasis. These data provide a strong rationale to combine A2BR inhibition with T-cell-based immunotherapy for the treatment of tumor growth and metastasis.

©2020 American Association for Cancer Research.