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Spenは、RNAが媒介する内因性レトロウイルスのサイレンシングとX染色体の不活性化をリンクしています
Spen links RNA-mediated endogenous retrovirus silencing and X chromosome inactivation.
PMID: 32379046 PMCID: PMC7282817. DOI: 10.7554/eLife.54508.
抄録
このlncRNAはX染色体不活性化（XCI）を媒介しています。ここでは、XCIに不可欠な結合抑制タンパク質であるSpenが古代レトロウイルスRNAと結合し、クロマチンサイレンシングマシーンをこれらの寄生遺伝子座に導入する監視機能を果たしていることを示しています。Spen の欠損は、マウス胚性幹細胞の内因性レトロウイルス（ERV）要素の一部を活性化し、クロマチンへのアクセス性、活性なヒストン修飾、RNA 転写を増加させます。Spenは、遺伝子サイレンシングに重要な領域であるA-リピートに構造的に類似性を示すRNAに直接結合する。 RNAとA-リピートは、競争的な方法でSpenのRRMドメインに結合する。A-リピートを欠損したXistにERVを挿入すると、RNAとSpenとの結合が回復し、.NETでは厳密に局所的な遺伝子サイレンシングが起こる。これらの結果は、性染色体用量補償のための強力な抗ウイルスクロマチンサイレンシング機械を再利用するために、トランスポーズ可能な要素のRNA-タンパク質相互作用をcooptする可能性があることを示唆している。
The lncRNA mediates X chromosome inactivation (XCI). Here we show that Spen, an -binding repressor protein essential for XCI , binds to ancient retroviral RNA, performing a surveillance role to recruit chromatin silencing machinery to these parasitic loci. Spen loss activates a subset of endogenous retroviral (ERV) elements in mouse embryonic stem cells, with gain of chromatin accessibility, active histone modifications, and RNA transcription. Spen binds directly to RNAs that show structural similarity to the A-repeat of , a region critical for -mediated gene silencing. RNA and A-repeat bind the RRM domains of Spen in a competitive manner. Insertion of an ERV into an A-repeat deficient Xist rescues binding of RNA to Spen and results in strictly local gene silencing in . These results suggest that may coopt transposable element RNA-protein interactions to repurpose powerful antiviral chromatin silencing machinery for sex chromosome dosage compensation.
細胞内の遺伝物質は、しばしば染色体と呼ばれる糸状の構造にパッケージ化されている。ヒト、マウス、および他の哺乳類では、一対の性染色体が各個体の遺伝性または染色体性を決定する。2本の「X」の染色体を受け継ぐ人は染色体的にメスであると言われていますが、染色体的にはオスは1本の「X」と1本の「Y」の染色体を持っていると言われています。これは、メスはX染色体上にオスの2倍の遺伝子コピーを持っていることを意味し、これは体が必要とする数の2倍であることがわかります。この問題を解決するために、哺乳類は用量補償として知られている戦略を開発しました。メスの2番目のX染色体は「サイレント」になる。DNAは変化しないが、遺伝子はどれも活性化しない。と呼ばれる長いノンコーディングRNA分子は、女性の細胞の余分なX遺伝子をオフにする役割を果たしています。これは、第2のX染色体の全体をコーティングすることによってこれを行います。通常、RNA分子は、遺伝子の中にあるコード化された指示を、タンパク質を製造する細胞内の機械に伝達する。 しかし、「ノンコード」RNAのようなRNAは、細胞内で異なる仕事をしている。研究者たちは、祖先のXist遺伝子は、かつてはタンパク質をコードしていたが、時間の経過とともに変化し、ノンコーディングRNAのみを産生するようになったのではないかと考えている。そのため、カーター、シューらは、これがどのようにして起こったのか、また、どのようにして遺伝子をオフに切り替える能力を獲得したのかを調べることに着手した。最初の実験では、実験室で成長したマウスの細胞を使用したが、そこではSpenと呼ばれるタンパク質が削除されていた。SpenはX染色体を沈黙させるのに役立つことが知られている。Spenを欠失した雌の細胞では、2番目のX染色体が活性化したままであった。雄細胞と雌細胞の他の染色体にも、Spenが削除された時に活性化するDNA配列がありました。これらのDNA配列は、内因性レトロウイルスと呼ばれ、先祖代々のウイルス感染の名残であった。言い換えれば、Spenは通常、抗ウイルス防御として機能していた。遺伝子配列を解析した結果、Spenは内因性レトロウイルス配列を認識することが明らかになりました。この領域を欠いた欠損版に内因性レトロウイルスの断片を挿入すると、遺伝子を不活性化する能力も部分的に回復し、X染色体サイレンシングがウイルスに対する細胞防御を乗っ取ることで機能する可能性があることを示唆している。つまり、女性の細胞は、本質的に第2のX染色体にウイルス感染があるように「ふりをする」（これは内因性レトロウイルスを模倣している）コーティングすることで、このようにそれをシャットダウンするようにSpenを指示している。この研究は、女性細胞がどのようにして哺乳類の投与量補正を行うのかを理解するための重要な一歩である。より広い意味では、古代のウイルスがヒトゲノムのノンコーディングRNAの進化をどのように形成してきたかについて、新たな光を当てている。
The genetic material inside cells is often packaged into thread-like structures called chromosomes. In humans, mice and other mammals, a pair of sex chromosomes determines the genetic or chromosomal sex of each individual. Those who inherit two “X” chromosomes are said to be chromosomally female, while chromosomal males have one “X” and one “Y” chromosome. This means females have twice as many copies of genes on the X chromosome as a male does, which turns out to be double the number that the body needs. To solve this problem, mammals have developed a strategy known as dosage compensation. The second X chromosome in females becomes “silent”: its DNA remains unchanged, but none of the genes are active. A long noncoding RNA molecule called is responsible for switching off the extra X genes in female cells. It does this by coating the entirety of the second X chromosome. Normally, RNA molecules transmit the coded instructions in genes to the cellular machinery that manufactures proteins. “Noncoding” RNAs like , however, are RNAs that have taken on different jobs inside the cell. Researchers believe that the ancestral Xist gene may have once encoded a protein but changed over time to produce only a noncoding RNA. Carter, Xu et al. therefore set out to find out how exactly this might have happened, and also how might have acquired its ability to switch genes off. Initial experiments used mouse cells grown in the laboratory, in which a protein called Spen was deleted. Spen is known to help silence the X chromosome. In female cells lacking Spen, the second X chromosome remained active. Other chromosomes in male and female cells also had stretches of DNA that became active upon Spen’s removal. These DNA sequences, termed endogenous retroviruses, were remnants of ancestral viral infections. In other words, Spen normally acted as an antiviral defense. Analysis of genetic sequences showed that Spen recognized endogenous retrovirus sequences resembling a key region in , a region which was needed for to work properly. Inserting fragments of endogenous retroviruses into a defective version of lacking this region also partially restored its ability to inactivate genes, suggesting that X chromosome silencing might work by hijacking cellular defenses against viruses. That is, female cells essentially ‘pretend’ there is a viral infection on the second X chromosome by coating it with (which mimics endogenous retroviruses), thus directing Spen to shut it down. This research is an important step towards understanding how female cells carry out dosage compensation in mammals. More broadly, it sheds new light on how ancient viruses may have shaped the evolution of noncoding RNAs in the human genome.
© 2020, Carter et al.