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インターロイキン-9は進行性多発性硬化症の脳におけるマクロファージ活性化を調節している
Interleukin-9 regulates macrophage activation in the progressive multiple sclerosis brain.
PMID: 32375811 PMCID: PMC7204302. DOI: 10.1186/s12974-020-01770-z.
抄録
背景:
多発性硬化症（MS）は、免疫介在性の慢性炎症性疾患であり、中枢神経系（CNS）の脱髄性疾患である。多発性硬化症の発症にはいくつかのサイトカインが関与していると考えられています。我々は最近、インターロイキン（IL）-9を、再発寛解型MS患者の炎症を抑制し、神経変性を防ぐサイトカインとして同定した。しかし、インターロイキン-9の中枢神経系での発現や、中枢神経系に浸潤する免疫細胞への作用機序については、これまで明らかにされていませんでした。
BACKGROUND: Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated, chronic inflammatory, and demyelinating disease of the central nervous system (CNS). Several cytokines are thought to be involved in the regulation of MS pathogenesis. We recently identified interleukin (IL)-9 as a cytokine reducing inflammation and protecting from neurodegeneration in relapsing-remitting MS patients. However, the expression of IL-9 in CNS, and the mechanisms underlying the effect of IL-9 on CNS infiltrating immune cells have never been investigated.
方法:
この問題を解決するために、私たちはまず、MS患者の死後脳脊髄液中のIL-9の発現レベルと、MS患者の死後脳サンプルにおけるIL-9のin situ発現を免疫組織化学的に解析しました。また、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、免疫組織化学を用いて、どの免疫細胞が IL-9 受容体（IL-9R）を発現しているかを特定することにも焦点を当てた。最後に、IL-9応答性細胞に対するIL-9の効果を探り、誘導されたシグナル伝達経路と機能特性を分析した。
METHODS: To address this question, we first analyzed the expression levels of IL-9 in post-mortem cerebrospinal fluid of MS patients and the in situ expression of IL-9 in post-mortem MS brain samples by immunohistochemistry. A complementary investigation focused on identifying which immune cells express IL-9 receptor (IL-9R) by flow cytometry, western blot, and immunohistochemistry. Finally, we explored the effect of IL-9 on IL-9-responsive cells, analyzing the induced signaling pathways and functional properties.
結果:
我々は、マクロファージ、ミクログリア、CD4 T リンパ球が MS 脳で最も高いレベルの IL-9 を発現している細胞であることを発見しました。血液中を循環する免疫細胞の中で、単球/マクロファージが最もIL-9に反応した。我々は、MS患者の死後脳切片において、マクロファージ/ミクログリアによるIL-9Rの発現を検証した。IL-9は、リポ多糖とインターフェロン（IFN）-γでin vitroで刺激した炎症性マクロファージにおいて、シグナル伝達物質および転写活性化因子（STAT）1、STAT3、STAT5の活性化を誘導し、CD45、CD14、CD68、CD11bなどの活性化マーカーの発現を減少させた。同様に、活性化されたCD68マクロファージの数は、IL-9のレベルが高い領域でin situで有意に減少した。さらに、同じ条件で、IL-9は抗炎症性サイトカインであるトランスフォーミング成長因子(TGF)-βの分泌を増加させた。
RESULTS: We found that macrophages, microglia, and CD4 T lymphocytes were the cells expressing the highest levels of IL-9 in the MS brain. Of the immune cells circulating in the blood, monocytes/macrophages were the most responsive to IL-9. We validated the expression of IL-9R by macrophages/microglia in post-mortem brain sections of MS patients. IL-9 induced activation of signal transducer and activator of transcription (STAT)1, STAT3, and STAT5 and reduced the expression of activation markers, such as CD45, CD14, CD68, and CD11b in inflammatory macrophages stimulated in vitro with lipopolysaccharide and interferon (IFN)-γ. Similarly, in situ the number of activated CD68 macrophages was significantly reduced in areas with high levels of IL-9. Moreover, in the same conditions, IL-9 increased the secretion of the anti-inflammatory cytokine, transforming growth factor (TGF)-β.
結論:
これらの結果から、中枢神経系で発現している新しいサイトカインが、MSの文脈での役割を担っていることが明らかになりました。私たちは、IL-9とその受容体がともに中枢神経系に発現していることを明らかにしました。さらに、IL-9がヒトマクロファージの活性化状態を低下させ、抗炎症作用を促進することを明らかにしました。このメカニズムは、MSで観察されるIL-9の有益な効果に寄与している可能性があり、MSにおけるIL-9の発現を調節することで治療的に増強される可能性があると考えられます。
CONCLUSIONS: These results reveal a new cytokine expressed in the CNS, with a role in the context of MS. We have demonstrated that IL-9 and its receptor are both expressed in CNS. Moreover, we found that IL-9 decreases the activation state and promotes the anti-inflammatory properties of human macrophages. This mechanism may contribute to the beneficial effects of IL-9 that are observed in MS, and may be therapeutically potentiated by modulating IL-9 expression in MS.