Srebf1は中脳ドーパミン作動性神経新生を制御している

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Cell Rep.2020 May;31(5):107601. S2211-1247(20)30550-7. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107601.

Srebf1は中脳ドーパミン作動性神経新生を制御している

Srebf1 Controls Midbrain Dopaminergic Neurogenesis.

Enrique M Toledo
Shanzheng Yang
Daniel Gyllborg
Kim E van Wijk
Indranil Sinha
Manuel Varas-Godoy
Christopher L Grigsby
Peter Lönnerberg
Saiful Islam
Knut R Steffensen
Sten Linnarsson
Ernest Arenas

PMID: 32375051 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107601.

抄録

肝臓X受容体（LXR）とそのリガンドは、中脳ドーパミン作動性神経新生と分化の強力な制御因子である。しかし、肝X受容体がこれらの機能を制御する分子機構は未だ解明されていない。本研究では、LXR活性化後の中脳細胞を対象に、トランスクリプトームとクロマチン免疫沈降シークエンス（ChIP-seq）を組み合わせた解析を行い、バイオインフォマティクス解析により、mDAの神経発生を制御する転写ネットワークを明らかにした。その結果、基本的な螺旋ループ螺旋転写因子であるステロール調節因子結合タンパク質1（SREBP1）が放射状グリアの前頭葉転写因子クラスターの一部であり、Foxa2などのmDA神経新生を制御する転写因子の調節因子であることが明らかになった。さらに、Srebf1がmDA神経新生に必要であり、かつ十分であることが、invitroおよびin vivoでの機能低下・機能増加実験により明らかになっています。これらのデータから、Srebf1はmDA神経新生の中心的な役割を担っていることが明らかになった。

Liver X receptors (LXRs) and their ligands are potent regulators of midbrain dopaminergic (mDA) neurogenesis and differentiation. However, the molecular mechanisms by which LXRs control these functions remain to be elucidated. Here, we perform a combined transcriptome and chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq) analysis of midbrain cells after LXR activation, followed by bioinformatic analysis to elucidate the transcriptional networks controlling mDA neurogenesis. Our results identify the basic helix-loop-helix transcription factor sterol regulatory element binding protein 1 (SREBP1) as part of a cluster of proneural transcription factors in radial glia and as a regulator of transcription factors controlling mDA neurogenesis, such as Foxa2. Moreover, loss- and gain-of-function experiments in vitro and in vivo demonstrate that Srebf1 is both required and sufficient for mDA neurogenesis. Our data, thus, identify Srebf1 as a central player in mDA neurogenesis.