パーキンソン病タンパク質LRRK2はGARP複合体と相互作用してゴルジ網への逆行輸送を促進する

The Parkinson's Disease Protein LRRK2 Interacts with the GARP Complex to Promote Retrograde Transport to the trans-Golgi Network.

• Alexandra Beilina
• Luis Bonet-Ponce
• Ravindran Kumaran
• Jennifer J Kordich
• Morié Ishida
• Adamantios Mamais
• Alice Kaganovich
• Sara Saez-Atienzar
• David C Gershlick
• Dorien A Roosen
• Laura Pellegrini
• Vlad Malkov
• Matthew J Fell
• Kirsten Harvey
• Juan S Bonifacino
• Darren J Moore
• Mark R Cookson

抄録

ロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）の変異はパーキンソン病（PD）の原因となる。しかし、LRRK2の正確な機能は明らかにされていない。我々は、LRRK2とゴルジ体関連逆行性タンパク質（GARP）複合体のサブユニットであるVPS52との相互作用を報告し、ゴルジ体間ネットワーク（TGN）での膜融合を制御するLRRK2の機能を明らかにした。TGNでは、LRRK2はさらにゴルジ体のSNAREであるVAMP4とSyntaxin-6と相互作用し、GARPとSNAREの複合体形成を安定化させる足場として機能します。したがって、LRRK2は、そのGTP結合およびキナーゼ活性に依存する方法で、逆行性およびポストゴルジトラフィッキング経路の両方に影響を与える。この作用は、パーキンソン病に関連する変異によって誇張され、キナーゼ阻害剤によってブロックされ得る。GARPの破壊は、C.elegansにおける変異型LRRK2の毒性にドーパミンニューロンを感作し、これらの経路がインビボで相互にリンクしていることを示し、PDにおけるリンクを示唆している。

Mutations in Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) cause Parkinson's disease (PD). However, the precise function of LRRK2 remains unclear. We report an interaction between LRRK2 and VPS52, a subunit of the Golgi-associated retrograde protein (GARP) complex that identifies a function of LRRK2 in regulating membrane fusion at the trans-Golgi network (TGN). At the TGN, LRRK2 further interacts with the Golgi SNAREs VAMP4 and Syntaxin-6 and acts as a scaffolding platform that stabilizes the GARP-SNAREs complex formation. Therefore, LRRK2 influences both retrograde and post-Golgi trafficking pathways in a manner dependent on its GTP binding and kinase activity. This action is exaggerated by mutations associated with Parkinson's disease and can be blocked by kinase inhibitors. Disruption of GARP sensitizes dopamine neurons to mutant LRRK2 toxicity in C. elegans, showing that these pathways are interlinked in vivo and suggesting a link in PD.

Published by Elsevier Inc.