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ヒト多能性幹細胞をベースとしたモデルは、ウェルナー症候群とブルーム症候群の代謝性合併症の可能性のある原因として、副嚢前細胞の老化を示唆している
Human pluripotent stem cell-based models suggest preadipocyte senescence as a possible cause of metabolic complications of Werner and Bloom Syndromes.
PMID: 32367056 PMCID: PMC7198505. DOI: 10.1038/s41598-020-64136-8.
抄録
ヴェルナー症候群（WS）とブルーム症候群（BS）は、それぞれWRNまたはBLMのDNAヘリカーゼの二重鎖切断によって引き起こされるDNA損傷修復の障害である。どちらも一般的にインスリン抵抗性糖尿病と関連しており、リポジストロフィーに見られるように、通常は脂質異常症や脂肪肝を伴う。これに伴い、皮下脂肪組織の漸進的な減少が一般的に観察されます。これらの症候群における脂肪組織機能不全の根本的な原因を調べるために、CRISPR/Cas9ゲノム編集を用いて、機能的なWRNヘリカーゼまたはBLMヘリカーゼのいずれかを欠損したヒト多能性幹細胞（hPSC）を作製しました。WRNやBLMヘリカーゼを欠損した胚性幹細胞では何の障害も観察されなかったが、脂肪細胞前駆体（AP）への分化に伴い、早期老化が生じ、脂肪形成の後期段階に障害が生じていた。結果として得られた脂肪細胞もまた、老化マーカーと老化関連分泌表現型（SASP）成分のレベルが上昇していることが判明した。SASP成分は、隣接する細胞の老化を開始し、強化する。これは、正常な老化で実証されたように、脂肪細胞の前駆体コンパートメント内で細胞老化の正のフィードバックループを作り出す可能性がある。このようなシナリオは、進行的に脂肪の質量と機能を減衰させ、"リポジストロフィー様"インスリン抵抗性を生じさせる可能性があります。ウェルナー症候群とブルーム症候群のこのコンポーネントを軽減するために、薬理学的な解毒戦略のさらなる評価が必要とされている。
Werner Syndrome (WS) and Bloom Syndrome (BS) are disorders of DNA damage repair caused by biallelic disruption of the WRN or BLM DNA helicases respectively. Both are commonly associated with insulin resistant diabetes, usually accompanied by dyslipidemia and fatty liver, as seen in lipodystrophies. In keeping with this, progressive reduction of subcutaneous adipose tissue is commonly observed. To interrogate the underlying cause of adipose tissue dysfunction in these syndromes, CRISPR/Cas9 genome editing was used to generate human pluripotent stem cell (hPSC) lacking either functional WRN or BLM helicase. No deleterious effects were observed in WRN or BLM embryonic stem cells, however upon their differentiation into adipocyte precursors (AP), premature senescence emerged, impairing later stages of adipogenesis. The resulting adipocytes were also found to be senescent, with increased levels of senescent markers and senescence-associated secretory phenotype (SASP) components. SASP components initiate and reinforce senescence in adjacent cells, which is likely to create a positive feedback loop of cellular senescence within the adipocyte precursor compartment, as demonstrated in normal ageing. Such a scenario could progressively attenuate adipose mass and function, giving rise to "lipodystrophy-like" insulin resistance. Further assessment of pharmacological senolytic strategies are warranted to mitigate this component of Werner and Bloom syndromes.