デュアルエンジニアリングされた「トロイの木馬化」マクロファージは、生物学的、光熱的にがん細胞を分解し、オンデマンドで、NIR指令の自己爆発的な方法で、バイオモーダルに腫瘍を根絶する

Dual-engineered, "Trojanized" macrophages bio-modally eradicate tumors through biologically and photothermally deconstructing cancer cells in an on-demand, NIR-commanded, self-explosive manner.

• Lei Huang
• Wenxi Yan
• Bo Cai
• Yu Song
• Qiying Lv
• Guobin Wang
• Lin Wang
• Zheng Wang

抄録

腫瘍性細胞をドラッグデリバリービヒクルとして工学的に設計することは、癌治療の治療特異性と有効性を向上させるための有望な戦略である。しかしながら、従来の遺伝子操作された細胞ベースの薬物送達システムは、しばしばシングルモード治療を開始することが可能であり、腫瘍局所での治療ペイロードの放出に対する正確な時空間制御を欠いており、その結果、重篤な全身毒性を引き起こす可能性がある。ここでは、マクロファージは、EGFP-TNFα融合タンパク質の非分泌型をコードし、細胞内で近赤外（NIR）応答性熱ナノジェネレータ（HIM）を運ぶように遺伝的に設計されています。マクロファージの内在性腫瘍性およびHIMsの近赤外への光応答性により、これらのマクロファージ（HIMs@eM）は、腫瘍部位に積極的に蓄積し、近赤外誘導HIMs媒介光熱効果（PTE）によって誘導される制御された光熱分解を受けることができる。このような熱誘導性細胞爆発は、マクロファージからの非分泌性TNFαの時空間的に制御された放出を可能にし、癌細胞を効果的に死滅させる。重要なことに、前臨床腫瘍モデルにおいて、HIMs@eMは、PTEと放出されたEGFP-TNFαの抗腫瘍効果が増強された腫瘍に積極的に移行し、腫瘍の増殖を抑制し、副作用を引き起こすことなく動物の生存期間を有意に延長することが示されました。このように、本研究は、このようなデュアルエンジニアリングマクロファージのバイモーダルがん治療への応用の可能性を示しています。

To engineer tumor-tropic cells as drug delivery vehicles is a promising strategy to improve therapeutic specificity and efficacy for cancer treatment. However, conventional genetically engineered cell-based drug delivery systems are often capable of initiating single-mode therapy, and lack precise spatiotemporal control over the release of therapeutic payloads at tumor local, thus possibly causing severe systemic toxicity. Here, the macrophages are genetically engineered to encode a non-secreted form of EGFP-TNFα fusion protein and intracellularly carry near-infrared (NIR)-responsive heat-nanogenerators (HIMs). Owing to macrophages' intrinsic tumor tropism and HIMs' photo-responsiveness to NIR, these macrophages (HIMs@eM) can actively accumulate at tumor sites and undergo controlled photothermolysis induced by NIR-induced HIMs-mediated photothermal effects (PTE). Such heat-induced cell explosion enables spatiotemporally controlled release of non-secreted TNFα from macrophages and effectively kills cancer cells. Importantly, in a preclinical tumor model, HIMs@eM actively migrate to tumors where PTE and released EGFP-TNFα exhibit an enhanced antitumor effect, suppressing tumor growth and significantly prolonging animal survival without eliciting adverse side effects. Thus, this study demonstrates the potential of such dual-engineered macrophages in bi-modal cancer therapy.

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