甲状腺ホルモンは、DEC1の誘導を介して前立腺癌細胞の細胞老化を誘導する

Thyroid hormone induces cellular senescence in prostate cancer cells through induction of DEC1.

• Roland Kotolloshi
• Kimia Mirzakhani
• Joana Ahlburg
• Florian Kraft
• Thanakorn Pungsrinont
• Aria Baniahmad

抄録

甲状腺機能低下症の状態とヒトやマウスの寿命の延長を関連づける研究がいくつかあるが、がんにおける甲状腺ホルモンの役割については、腫瘍促進作用と腫瘍抑制作用が知られていることから、より議論の余地がある。一般に、甲状腺ホルモンレベルの異常はがんの発生率の増加と関連している。前立腺がん（PCa）については、プロスペクティブコホート研究でチロトロピン（TSH）の低下とチロキシン（T4）の増加がPCaのリスク増加と関連していることが示されている。しかし、トリヨードサイロニン（T3）はPCaの進行を減衰させることができる。ここでは、ヒトPCa細胞をT3で処理すると、細胞の老化が誘導され、細胞増殖が減少することを示している。興味深いことに、我々は、老化誘導のための2つの主要な経路のメディエーターであるp16とp21細胞周期阻害剤の発現の増加を検出することができませんでした。このことは、PCa細胞のT3誘導性細胞老化は、別の経路によって駆動されていることを示唆している。T3 誘導細胞老化は、BHLHE40 遺伝子にコードされる DEC1 発現と CDKN2B にコードされる p15 発現の増加と関連していることを明らかにした。DEC1/BHLHE40とp15/CDKN2Bの各ノックダウンは、T3を介した細胞老化のレベルを有意に減少させた。これらのデータは、DEC1とp15がT3誘発細胞老化に重要な役割を果たしていることを示唆している。また、DEC1 の発現が低いと癌の生存率が低下することを示唆していることが明らかになった。さらに、BHLHE40 プロモーターが T3 に反応することを示し、BHLHE40 が甲状腺ホルモン受容体（TR）の標的遺伝子であることを示唆している。以上の結果から、T3 は DEC1 および p15 依存性経路の誘導を介して PCa 細胞の細胞老化を媒介していることが示唆された。

While several studies link a state of hypothyroidism to extended lifespan of humans and mice, the role of thyroid hormone in cancer is more controversial since tumor-promoting as well as tumor-suppressive effects are known. In general, aberrant thyroid hormone levels are associated with increased cancer incidence. For prostate cancer (PCa) a prospective cohort study indicates that lower thyrotropin (TSH) and higher thyroxin (T4) levels are associated with an increased risk of PCa. However, triiodothyronine (T3) can attenuate PCa progression. Here we show that T3 treatment of human PCa cells reduces cell proliferation, by induction of cellular senescence. Interestingly, we could neither detect an increased expression of p16 nor p21 cell cycle inhibitors, which are mediators of the two major pathways for senescence induction. This suggests that the T3-induced cellular senescence of PCa cells is driven by an alternative pathway. We show that T3-mediated cellular senescence is associated with increase of DEC1 expression encoded by the BHLHE40 gene and p15 encoded by CDKN2B. Each DEC1/BHLHE40 and p15/CDKN2B knockdown reduced significantly the level of T3-mediated cellular senescence. The data suggest that DEC1 and p15 are crucial for the T3-induced cellular senescence. In line with a protective role of cellular senescence in cancer, public databases provide evidence linking low DEC1 expression to poor survival of PCa patients. Further we show that the BHLHE40 promoter is responsive to T3 suggesting BHLHE40 being a target gene for the thyroid hormone receptor (TR). Taken together, the data suggest that T3 mediates cellular senescence in PCa cells through induction of DEC1- and p15 -dependent pathway.

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