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クロザピン投与ラットの心臓、腎臓、免疫障害を減衰させるスルピリドの役割：Kim-1、TIMP-1、CYPアイソフォームをコードする遺伝子のmRNA発現パターン
The role of sulpiride in attenuating the cardiac, renal, and immune disruptions in rats receiving clozapine: mRNA expression pattern of the genes encoding Kim-1, TIMP-1, and CYP isoforms.
PMID: 32350838 DOI: 10.1007/s11356-020-08914-x.
抄録
本研究の目的は、ラットにおける抗精神病薬クロザピン（CLZ）の心機能障害、免疫障害、腎毒性、およびスルピリド（SPD）の緩和作用を調べることであった。この目的のために、40匹の雄性ラットを4群に分け、生理食塩水（コントロール）、CLZ（0.5mg/kg bw）、SPD（28mg/kg bw）、またはCLZとSPDの併用（CLZ+SPD）を30日間連続して毎日経口投与した。剖検時には、生化学的、分子学的、病理組織学的調査のために、心臓、腎臓、脾臓の血液サンプルと検体を採取した。その結果、CLZ投与は免疫状態の指標を有意に低下させ、プロ炎症性サイトカイン、乳酸脱水素酵素、マロンジアルデヒド、心臓および腎臓組織傷害マーカーの血清レベルを上昇させることが示された。さらに、腎傷害分子-1（Kim-1）、メタロプロテアーゼ-1（TIMP-1）およびチトクロームP450（CYP）アイソフォームのmRNA発現レベルは、CLZ投与ラットでは対照群と比較して顕著に上昇した。一方、SPD単独投与ラットでは、免疫応答指標、組織損傷マーカー、Kim-1、TIMP-1、CYPアイソフォームのmRNA発現レベルに有意な差は認められなかった。最後に、CLZ+SPDの共投与は、ほぼすべての生化学的指標を有意に修飾した。さらに、Kim-1、TIMP-1およびCYP2C19のmRNA発現レベルはCLZ投与群と比較して有意に低下したが、他のCYPアイソフォームはCLZ投与群と比較して変化を示さなかった。病理組織学的には、CLZ投与群では、対照群に比べて腎、脾臓、心臓の各組織に重篤な病変が認められたが、CLZ+SPD投与群では回復していた。以上の結果から、CLZ 投与により心臓、免疫、腎病理学的に有意な病変が誘導され、これらの病変は CLZ+SPD との併用投与により軽減された。
The present study was aimed to explore the cardio-, immuno-, and nephrotoxic effects of the antipsychotic agent clozapine (CLZ) and the alleviative potency of sulpiride (SPD) on these impairments in rats. For this purpose, 40 male rats were divided into four groups and were orally treated with saline (control), CLZ (0.5 mg/kg bw), SPD (28 mg/kg bw), or a combination of CLZ and SPD (CLZ+SPD), daily for 30 consecutive days. At necropsy, blood samples and specimens from the heart, kidneys, and spleen were collected for biochemical, molecular, and histopathological investigations. The results showed that CLZ administration was associated with significantly lower immune status indices and increased serum levels of pro-inflammatory cytokines, lactate dehydrogenase, malondialdehyde, cardiac, and renal tissues injury markers. Moreover, the mRNA expression levels of Kidney Injury Molecule-1 (Kim-1), tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1), and cytochrome P450 (CYP) isoforms were markedly upregulated in CLZ-treated rats, compared to the control group. On the other hand, rats treated with SPD alone showed non-significant differences in terms of immune response indices, tissue injury markers, and mRNA expression levels of Kim-1, TIMP-1, and CYP isoforms. Finally, CLZ+SPD co-treatment significantly modulated almost all biochemical indices. Besides, Kim-1, TIMP-1, and CYP2C19 mRNA expression levels were significantly downregulated, while other CYP isoforms showed no modulation, compared with CLZ-treated group. Histopathologically, CLZ-treated rats showed severe lesions in renal, splenic, and cardiac tissues, compared with control rats, which were restored in CLZ+SPD-co-treated rats. Overall, these findings demonstrate that CLZ treatment induces significant cardiac, immune, and nephropathic alterations, which were reduced with CLZ+SPD co-treatment.