イカリインは、MAPKシグナル伝達経路を介してERsを介したオートファジーを阻害することで、ウサギBMSCsをOGD誘発性アポトーシスから保護します

Icariin protects rabbit BMSCs against OGD-induced apoptosis by inhibiting ERs-mediated autophagy via MAPK signaling pathway.

• Donghua Liu
• Wang Tang
• Hongyi Zhang
• He Huang
• Zhaofei Zhang
• Dongming Tang
• Feng Jiao

抄録

変形性関節症（ＯＡ）の治療には幹細胞治療が広く採用されており、骨髄由来間葉系幹細胞（ＢＭＳＣ）は、軟骨組織の修復に有益であることから、徐々にＯＡ治療の最も魅力的な新しい方法となってきている。しかし、神経幹細胞移植ではアポトーシスにより修復効果が著しく低下する。イカリインは、BMSCの増殖、骨形成、軟骨遺伝学的分化を含む複数の効果を発揮することが報告されている。しかし、酸素、グルコース、血清欠乏（OGD）による損傷に対する効果は不明である。本研究では、酸素・ブドウ糖・血清欠乏（OGD）条件下でのウサギBMSCに対するICAの役割をプロスペクティブに検討した。その結果、ICAは細胞増殖を促進し、アポトーシスを抑制することで、OGDによる細胞障害を緩和した。次に、小胞体ストレス（ERs）、ERストレスIRE-1経路、オートファジーのマーカーは、いずれもICAによるリン酸化酵素（p-ERKs）、p-P38、p-c-Jun N末端キナーゼ（p-JNK）、またはsi-MAPKの阻害により阻害された。最後に、ERsマーカーレベルの低下は、アポトーシスとオートファジーを抑制することで、ICAのOGD誘発傷害に対する保護効果を高めた。さらに、オートファジー阻害剤（3-メチルアデニン：3-MA）は、ICAとの相乗効果で細胞増殖を促進することが示唆され、ICAはOGD処理したBMSCにおいて抗ERsおよび抗オートファジー効果を発揮することが示唆された。したがって、ICAは、MAPKシグナル伝達経路に関連したERsを介したオートファジーの制御を阻害することで、OGDによって誘発されたアポトーシスからウサギBMSCを保護し、OAの治療戦略の可能性を示唆した。

Stem cell therapy is widely employed in treating osteoarthritis (OA), and bone marrow-derived mesenchymal stem cells (BMSCs) has gradually become the most attractive new method for treating OA due to the benefit for cartilage tissue repair. However, the apoptosis in the neural stem cell transplantation severely decreases repairing efficacy. Icariin has been reported to exert multiple effects on BMSCs, including its proliferation, osteogenic, and chondrogenic differentiation. However, its effects on the injury induced by oxygen, glucose and serum deprivation (OGD) remains unknown. We prospectively investigated the role of ICA on rabbit BMSCs under conditions of OGD. Firstly, BMSCs were cultured under conditions of OGD, ICA relieved OGD-induced cell damage by promoting cell proliferation and suppressing apoptosis. Secondly, Markers of endoplasmic reticulum stress (ERs), ER stress IRE-1 pathway, and autophagy were both inhibited by ICA via inhibition of phosphor-extracellular regulated protein kinases (p-ERKs), p-P38, p-c-Jun N-terminal kinase (p-JNK) or si-MAPK. Finally, decrease of ERs marker levels enhanced protective effect of ICA against OGD-induced injury by limiting apoptosis and autophagy. Moreover, an autophagy inhibitor (3-methyladenine: 3-MA) contributed to a synergistic effect in conjunction with ICA, in promoting cell proliferation, suggesting that ICA exerts anti-ERs and anti-autophagy effects in OGD-treated BMSCs. Therefore, ICA protected rabbit BMSCs from OGD-induced apoptosis through inhibitory regulation of ERs-mediated autophagy related to the MAPK signaling pathway, which provided insights for a potential therapeutic strategy in OA.

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