サログリタザールは、TGF-β/スマッドシグナル伝達経路の阻害を介して片側性尿管閉塞による腎線維症を抑制する

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Life Sci..2020 Jul;253:117729. S0024-3205(20)30477-X. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117729.Epub 2020-04-27.

サログリタザールは、TGF-β/スマッドシグナル伝達経路の阻害を介して片側性尿管閉塞による腎線維症を抑制する

Saroglitazar attenuates renal fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction via inhibiting TGF-β/Smad signaling pathway.

Mirhan N Makled
Dalia H El-Kashef

PMID: 32348836 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117729.

抄録

閉塞性腎症は、慢性腎臓病を引き起こし、最終的には末期腎疾患へと進行する一般的な臨床例である。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-α（PPAR-α）の活性化は、閉塞性腎症に伴う尿細管間質線維化や炎症を抑制する。

Obstructive nephropathy is a common clinical case that causes chronic kidney disease and ultimately progresses to end-stage renal disease. The activation of peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α) reduces tubulointerstitial fibrosis and inflammation associated with obstructive nephropathy.

エーアイエムズ:

本研究では、二重PPAR-α/γアゴニストであるサログリタザールが、片側尿管閉塞症（UO）によって誘発される腎線維症を緩和する可能性を検討した。

AIMS: This study was carried out to investigate the potential effect of saroglitazar, dual PPAR-α/γ agonist, in alleviating renal fibrosis induced by unilateralureteral obstruction (UUO).

主な方法:

24匹の雄のSprague Dawleyラットを、シャム操作群、ビークルまたはサログリタザールで処理したUO群、サログリタザール群を含む6匹ずつの4群に無造作に分けた。ラットにはサログリタザール（３ｍｇ／ｋｇ／日）を１３日間経口投与した。14日目に、すべてのラットを犠牲にし、血液および腎組織を採取した。

MAIN METHODS: Twenty-four male Sprague Dawley rats were haphazardly divided into four groups of six rats each, including sham operated group, vehicle- or saroglitazar-treated UUO and saroglitazar groups. Rats received oral gavage of saroglitazar (3 mg/kg/day) for 13 days. On day 14, all rats were sacrificed; blood and renal tissues were collected.

重要な発見:

サログリタザールはUO誘発性酸化ストレスを抑制し、腎組織におけるMDAと一酸化窒素の上昇を減少させ、GSHとSODの上昇を抑制した。さらに、サログリタザールはUO誘発性炎症を抑制し、腎内の核内因子κB（NF-κB）およびインターロイキン-6（IL-6）のレベルを低下させた。さらに、サログリタザールは、コラーゲン、ヒドロキシプロリン、マトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）レベルを低下させることで、細胞外マトリックスの蓄積を抑制した。また、サログリタザールはα平滑筋アクチン（α-SMA）および腫瘍成長因子β（TGF-β）の発現を低下させた。これらの効果は、デカペンタペントレッグホモログ3(smad3)の発現およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1(PAI-1)レベルの低下と並行していた。

KEY FINDINGS: Saroglitazar inhibited UUO-induced oxidative stress; it decreased the elevated levels of MDA and nitric oxide and increased levels of GSH and SOD in renal tissue. Moreover, saroglitazar repressed UUO-induced inflammation; it decreased the renal levels of nuclear factor kappa B (NF-κB) and interleukin-6 (IL-6). Furthermore, saroglitazar inhibited the accumulation of extracellular matrix via decreasing collagen, hydroxylproline and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) levels. Saroglitazar also decreased the expression of both the alpha smooth muscle actin (α-SMA) and tumor growth factor-beta (TGF-β). These effects were in parallel with reduction in mothers against decapentaplegic homolog 3 (smad3) expression and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels.

意義:

サログリタザールの保護効果は、TGF-β1/Smad3シグナル伝達経路への調節効果を介したUO誘発性尿細管間質性線維症に対する抗酸化作用、抗炎症作用、抗線維化作用に起因していると考えられる。

SIGNIFICANCE: Collectively, the protective impact of saroglitazar might be attributed to its antioxidant, anti-inflammatory and anti-fibrotic effects against UUO-induced tubulointerstitial fibrosis through its regulatory effect on TGF-β1/Smad3 signaling pathway.