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前頭側頭型認知症における脳脊髄液YKL-40およびチトトリオシダーゼレベルは、臨床的、遺伝的および病理学的サブタイプによって異なる
Cerebrospinal Fluid YKL-40 and Chitotriosidase Levels in Frontotemporal Dementia Vary by Clinical, Genetic and Pathological Subtype.
PMID: 32344399 DOI: 10.1159/000506282.
抄録
背景:
慢性的なグリア機能障害が前頭側頭型認知症（FTD）の病態に関与している可能性がある。グリア由来タンパク質YKL-40とキトトリオシダーゼの脳脊髄液レベルはアルツハイマー病（AD）で増加しているが、FTDのスペクトラム全体での詳細は明らかにされていない。
BACKGROUND: Chronic glial dysfunction may contribute to the pathogenesis of frontotemporal dementia (FTD). Cerebrospinal fluid (CSF) levels of glia-derived proteins YKL-40 and chitotriosidase are increased in Alzheimer's disease (AD) but have not been explored in detail across the spectrum of FTD.
方法:
我々は、CSF YKL-40とチトトリオシダーゼのレベルがFTD患者と対照群の間で、FTDの異なる臨床的および遺伝的サブタイプの間で、また、ADと非AD（前頭側頭葉変性症、FTLD）病理による臨床的FTD症候群を有する人の間で（CSF神経変性バイオマーカーに基づいて）異なるかどうかを調査した。健常対照18名とFTD（行動変型FTD、n=20；原発性進行性失語症[PPA]、n=44：nfvPPA、n=16、svPPA、n=11、lvPPA、n=14、PPA-NOS、n=3）を有する64名を対象とした。10/64人が家族性FTDを有し、GRN（n = 3）、MAPT（n = 4）、またはC9orf72（n = 3）に変異があった。15/64人はAD病理学と一致する神経変性バイオマーカーを有していた。レベルはイムノアッセイで測定し、重回帰を用いて比較した。また、YKL-40およびキトトリオシダーゼとCSF総タウ（T-tau）、リン酸化タウ181（P-tau）、βアミロイド1-42（Aβ42）との関係、お互いの関係、年齢および疾患のデュレーションとの関係を調べた。
METHODS: We investigated whether CSF YKL-40 and chitotriosidase levels differed between FTD patients and controls, across different clinical and genetic subtypes of FTD, and between individuals with a clinical FTD syndrome due to AD versus non-AD (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) pathology (based on CSF neurodegenerative biomarkers). Eighteen healthy controls and 64 people with FTD (behavioural variant FTD, n = 20; primary progressive aphasia [PPA], n = 44: nfvPPA, n = 16, svPPA, n = 11, lvPPA, n = 14, PPA-NOS, n = 3) were included. 10/64 had familial FTD, with mutations in GRN(n = 3), MAPT(n = 4), or C9orf72 (n = 3). 15/64 had neurodegenerative biomarkers consistent with AD pathology. Levels were measured by immunoassay and compared using multiple linear regressions. We also examined relationships of YKL-40 and chitotriosidase with CSF total tau (T-tau), phosphorylated tau 181 (P-tau) and β-amyloid 1-42 (Aβ42), with each other, and with age and disease du-ration.
結果:
CSF YKL-40およびチトトリオシダーゼレベルは、コントロールと比較して、FTD、特にlvPPA（両方）およびnfvPPA（YKL-40）で高かった。GRN変異キャリアは、コントロールおよびC9orf72拡張キャリアよりも両タンパク質のレベルが高く、YKL-40はMAPT変異キャリアではコントロールよりも高かった。基礎となるAD病理を有する個体では、コントロールとFTLD病理を有する可能性のある個体の両方よりもYKL-40とチトトリオシダーゼのレベルが高かった。CSF YKL-40とチトトリオシダーゼレベルは、臨床症候群や基礎となる病理学に応じて、T-tau、P-tau、Aβ42のレベルと、お互いに変動的に関連していた。CSF YKL-40は年齢と関連していたが、キトトリオシダーゼは関連していなかった。
RESULTS: CSF YKL-40 and chitotriosidase levels were higher in FTD, particularly lvPPA (both) and nfvPPA (YKL-40), compared with controls. GRN mutation carriers had higher levels of both proteins than controls and C9orf72 expansion carriers, and YKL-40 was higher in MAPT mutation carriers than controls. Individuals with underlying AD pathology had higher YKL-40 and chitotriosidase levels than both controls and those with likely FTLD pathology. CSF YKL-40 and chitotriosidase levels were variably associated with levels of T-tau, P-tau and Aβ42, and with each other, depending on clinical syndrome and underlying pathology. CSF YKL-40 but not chitotriosidase was associated with age, but not disease duration.
結論:
CSFのYKL-40とキトトリオシダーゼのレベルは、臨床的なFTD症候群を持つ個人では、特にADの病態に起因して増加している。遺伝的グループの予備的解析では、両タンパク質のレベルはGRN変異によるFTDでは非常に高く、一方でYKL-40はMAPT変異を持つ個体で増加していることが判明している。グリア由来の蛋白質レベルは一般的にT-tauおよびP-tauレベルと相関していることから、FTLDにおける神経変性に対するグリアの反応を反映している可能性がある。
CONCLUSION: CSF YKL-40 and chitotriosidase levels are increased in individuals with clinical FTD syndromes, particularly due to AD pathology. In a preliminary analysis of genetic groups, levels of both proteins are found to be highly elevated in FTD due to GRN mutations, while YKL-40 is increased in individuals with MAPT mutations. As glia-derived protein levels generally correlate with T-tau and P-tau levels, they may reflect the glial response to neurodegeneration in FTLD.
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