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カテコラミン作動性多型心室頻拍変異に伴うペースメーカーの機能不全は、異なるメカニズムによって媒介されている。症例数が多いことから、その結果をもとにした研究が行われています
Distinct mechanisms mediate pacemaker dysfunction associated with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia mutations: Insights from computational modeling.
PMID: 32339564 DOI: 10.1016/j.yjmcc.2020.04.017.
抄録
カテコラミン作動性多形性心室頻拍（CPVT）は、リズム障害とSANC（sinoatrial node cell）自動性の障害（休止）を伴うストレス誘発性心室性不整脈である。Ca関連機構の機能不全に関連した変異がCPVTに存在することが示されている。これらの機能障害には、リアノジン受容体（すなわち、RyR2変異）からのCa放出障害、またはカルケストリン2（CASQ2）への結合障害が含まれる。SANCでは、Caシグナル伝達は直接的および間接的にペースメーカー機能を媒介している。ここでは、以下の研究課題に取り組んでいる。(i)どのような結合時計機構と経路が、基底およびβ-アドレナリン刺激に応答してCPVTに関連するペースメーカーの変異を媒介するのか？(ii) 異なるメカニズムは同じCPVTに関連したペースメーカーの休止を導くことができるか？(iii) 突然変異によって誘発されたSANC機能の低下は、薬物介入や遺伝子操作によって逆転できるのか？我々はマウスのSANCの数値モデルを用いて、膜および細胞内メカニズムとそれらが相互に関連したシグナル伝達経路を含むモデルを作成した。RyR2のSANCの基底状態では、Na-Ca交換体電流(I)とT型Ca電流(I)がCaシグナルの変化とSANCの機能不全の間を媒介することをモデルは予測した。β-アドレナリン刺激下では、IとIに加えて、cAMP-PKAシグナル伝達とNa電流（I）の変化が、Caシグナル伝達の変化とSANC自動停止の間を媒介している。Casq2の基底条件下では、同じメカニズムがCaシグナル伝達の変化とそれに続くペースメーカー機能不全を駆動した。しかし、β-AR刺激に応答するSANC自動停止はIとIによって媒介されていた。さらに、我々は、薬理学的薬剤（ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤であるIBMX）、遺伝子操作（アデニルシクラーゼ1/8の過剰発現）、または遺伝子発現の変化を介したSERCAリン酸化標的の直接的な操作のいずれかによってSANC cAMP-PKA活性を特異的に増加させることで、SANC自動性の障害が補償されると予測している。これらの知見は、CPVTとその治療法を理解するための新たな知見を示唆している。
Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is a stress-induced ventricular arrhythmia associated with rhythm disturbance and impaired sinoatrial node cell (SANC) automaticity (pauses). Mutations associated with dysfunction of Ca-related mechanisms have been shown to be present in CPVT. These dysfunctions include impaired Ca release from the ryanodine receptor (i.e., RyR2 mutation) or binding to calsequestrin 2 (CASQ2). In SANC, Ca signaling directly and indirectly mediates pacemaker function. We address here the following research questions: (i) what coupled-clock mechanisms and pathways mediate pacemaker mutations associated with CPVT in basal and in response to β-adrenergic stimulation? (ii) Can different mechanisms lead to the same CPVT-related pacemaker pauses? (iii) Can the mutation-induced deteriorations in SANC function be reversed by drug intervention or gene manipulation? We used a numerical model of mice SANC that includes membrane and intracellular mechanisms and their interconnected signaling pathways. In the basal state of RyR2 SANC, the model predicted that the Na-Ca exchanger current (I) and T-type Ca current (I) mediate between changes in Ca signaling and SANC dysfunction. Under β-adrenergic stimulation, changes in cAMP-PKA signaling and the sodium currents (I), in addition to I and I, mediate between changes in Ca signaling and SANC automaticity pauses. Under basal conditions in Casq2, the same mechanisms drove changes in Ca signaling and subsequent pacemaker dysfunction. However, SANC automaticity pauses in response to β-AR stimulation were mediated by I and I. Taken together, distinct mechanisms can lead to CPVT-associated SANC automaticity pauses. In addition, we predict that specifically increasing SANC cAMP-PKA activity by either a pharmacological agent (IBMX, a phosphodiesterase (PDE) inhibitor), gene manipulation (overexpression of adenylyl cyclase 1/8) or direct manipulation of the SERCA phosphorylation target through changes in gene expression, compensate for the impairment in SANC automaticity. These findings suggest new insights for understanding CPVT and its therapeutic approach.
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