妊娠中のシトルリンやアルギニンと母親のサプリメントは、子宮内成長制限（IUGR）のモデルで胎児のアミノ酸の可用性に影響を与えます

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Clin Nutr.2020 Apr;S0261-5614(20)30154-0. doi: 10.1016/j.clnu.2020.03.036.Epub 2020-04-10.

妊娠中のシトルリンやアルギニンと母親のサプリメントは、子宮内成長制限（IUGR）のモデルで胎児のアミノ酸の可用性に影響を与えます

Maternal supplementation with citrulline or arginine during gestation impacts fetal amino acid availability in a model of intrauterine growth restriction (IUGR).

Aurélie Bourdon
Jacob Hannigsberg
Emilie Misbert
Thang Nhat Tran
Valérie Amarger
Véronique Ferchaud-Roucher
Norbert Winer
Dominique Darmaun

PMID: 32336525 DOI: 10.1016/j.clnu.2020.03.036.

抄録

背景:

妊娠中にシトルリンまたはアルギニンと母親の食事を補充することは、ラットの母親の食事タンパク質制限によって誘導されるIUGRのモデルで胎児の成長を高めることが示された。

BACKGROUND: Supplementing maternal diet with citrulline or arginine during gestation was shown to enhance fetal growth in a model of IUGR induced by maternal dietary protein restriction in the rat.

目的:

本研究の目的は、シトルリンやアルギニンと母親の補給は、胎児の循環における1）シトルリンとアルギニン濃度を増加させるかどうか、同じモデルで決定することであった; 2）胎盤アミノ酸トランスポーターの発現、および3）必須アミノ酸の胎児の可用性。

OBJECTIVE: The aims of this study were to determine in the same model whether maternal supplementation with citrulline or arginine would increase 1) citrulline and arginine concentration in fetal circulation; 2) the expression of placental amino acid transporters, and 3) the fetal availability of essential amino acids.

方法:

妊娠ラット（グループあたりのn=8）は、いずれかの妊娠中の飲料水中のl-シトルリン（LP + CIT）またはイソニトロゲンアルギニン（LP + ARG）の2g/kg/dを単独でまたは補充した等張性コントロール（20％のタンパク質、NP）または低タンパク質（LP、4％のタンパク質）の食事を与えられました。胎児は妊娠21日目に帝王切開で摘出した。システムA（Src38a1、Src38a2、およびSrc38a4）およびL（Src7a2、Src7a5、およびSrc7a8）アミノ酸トランスポーターの遺伝子発現を胎盤中で測定し、母体および胎児血漿中に決定されたアミノ酸濃度を測定した。

METHODS: Pregnant rats (n = 8 per group) were fed either an isocaloric control (20% protein, NP) or a low protein (LP, 4% protein) diet, either alone or supplemented with 2 g/kg/d of l-citrulline (LP + CIT) or isonitrogenous Arginine (LP + ARG) in drinking water throughout gestation. Fetuses were extracted by C-section on the 21st day of gestation. The gene expression of system A (Slc38a1, Slc38a2, and Slc38a4) and L (Slc7a2, Slc7a5, Slc7a8) amino acid transporters was measured in placenta and amino acid concentrations determined in maternal and fetal plasma.

結果:

母体のLP食は、NP食と比較して、それぞれ26と36％で、胎児（4.01±0.03対5.45±0.07g、p<0.0001）と胎盤重量（0.617±0.01対0.392±0.04g、p<0.001）を、減少させた。CITまたはARGのいずれかのサプリメントは、それぞれ≈5または11％（4.21±0.05と4.48±0.05g対4.01±0.03g、p＜0.05）によって胎児の出生体重を増加させた。CITの補充は、ARGの補充は胎児のアルギニン濃度を増加させるだけであるのに対し、胎児の血漿シトルリンとアルギニンでそれぞれ5と2倍の増加をもたらした。LPの食事は、NPと比較して、より低い胎盤SNAT 4 mRNA、およびより高いLAT2とSNAT1の発現につながった。また、LAT2、SNAT4、4hFC、LAT2 mRNAは、LP+CIT群とLP+ARG群では、補給していないLP群に比べて上昇していた。また、LAT1 mRNAもLP+CIT群ではLP群よりも高レベルであった（p<0.01）。SNAT2の発現はCITとARGのどちらの投与でも変化しなかった。胎児のアミノ酸濃度はLP食によって低下し、CITやARGの補給によって回復しなかった。

RESULTS: Maternal LP diet decreased fetal (4.01 ± 0.03 vs. 5.45 ± 0.07 g, p < 0.0001) and placental weight (0.617 ± 0.01 vs. 0.392 ± 0.04 g, p < 0.001), by 26 and 36% respectively, compared with NP diet. Supplementation with either CIT or ARG increased fetal birth weight by ≈ 5 or 11%, respectively (4.21 ± 0.05 and 4.48 ± 0.05 g vs. 4.01 ± 0.03 g, p < 0.05). CIT supplementation produced a 5- and 2-fold increase in fetal plasma citrulline and arginine, respectively, whereas ARG supplementation only increased fetal arginine concentration. LP diet led to lower placental SNAT 4 mRNA, and higher LAT2 and SNAT1 expression, compared with NP. SNAT4, 4hFC, LAT2 mRNA were up-regulated in LP + CIT and LP + ARG group compared with the un-supplemented LP group. Higher level of LAT1 mRNA was also observed in the LP + CIT group than in the LP group (p < 0.01). SNAT2 expression was unchanged in response to CIT or ARG supplementation. Fetal amino acid concentrations were decreased by LP diet, and were not restored by CIT or ARG supplementation.

結論:

現在の所見は、シトルリンまたはアルギニンがIUGRのラットモデルで胎児の成長を高めるとサプリメントを確認しています。さらに、以下のことが示唆された。1）妊娠中の母親に経口投与されたシトルリンとアルギニンは胎児の循環に到達する可能性があり、2）シトルリンは効果的に胎児のアルギニンの可用性を上げる、3）それは胎児の血漿中の必須アミノ酸の濃度を増加させることができませんでしたが、シトルリンまたはアルギニンの補充は、いくつかの胎盤のアミノ酸トランスポーターの遺伝子発現をアップレギュレートします。

CONCLUSIONS: The current findings confirm supplementation with citrulline or arginine enhances fetal growth in a rat model of IUGR. They further suggest that: 1) citrulline and arginine administered orally to the pregnant mother may reach fetal circulation; 2) citrulline effectively raises fetal arginine availability; and 3) although it failed to increase the concentrations of essential amino acids in fetal plasma, citrulline or arginine supplementation upregulates the gene expression of several placental amino acid transporters.