アンドログラフォリドによるHDAC2とNrf2の修復は、慢性閉塞性肺疾患におけるコルチコステロイド抵抗性を克服した

Restoration of HDAC2 and Nrf2 by andrographolide overcomes corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease.

• Wupeng Liao
• Albert Y H Lim
• W S Daniel Tan
• John Abisheganaden
• W S Fred Wong

抄録

背景と目的:

コルチコステロイド抵抗性は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の効果的な抗炎症療法の大きな障壁となっている。本研究では、COPD モデル、特に COPD 患者の末梢血単核細胞（PBMC）を対象に、ハーブ Andrographis paniculata の生理活性分子であるアンドログラフォリドのコルチコステロイド再感作作用の可能性を調べることを目的とした。

BACKGROUND AND PURPOSE: Corticosteroid resistance poses a major barrier to an effective anti-inflammatory therapy for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The present study aimed to investigate potential corticosteroid re-sensitization actions of andrographolide, a bioactive molecule from the herb Andrographis paniculata, in COPD models, particularly in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from COPD patients.

実験的アプローチ:

COPD 患者から採取した PBMCs、またはタバコ煙抽出物（CSE）に曝露したヒト単球性 U937 細胞におけるコルチコステロイド感受性は、アンドログラフォリドの存在下および非存在下で、LPS 誘導 IL-8 産生を測定することによって決定された。アンドログラフォリドのコルチコステロイド再感作作用のメカニズムをマウスのタバコの煙（CS）誘発性急性肺損傷モデルで評価した。

EXPERIMENTAL APPROACH: Corticosteroid sensitivity in PBMCs collected from COPD patients, or in human monocytic U937 cells exposed to cigarette smoke extract (CSE), was determined by measuring LPS-induced IL-8 production, in the presence and absence of andrographolide. The mechanisms of corticosteroid re-sensitization action of andrographolide were evaluated in a mouse cigarette smoke (CS)-induced acute lung injury model.

主要な結果:

デキサメタゾンによるIL-8産生の阻害は、COPD患者のPBMCおよびCSE曝露U937細胞において、核内因子エリスロイド2関連因子2（Nrf2）およびヒストン脱アセチル化酵素2（HDAC2）のレベルの低下とともに検出された。PBMCsとCSE暴露U937細胞の両方において、アンドログラフォリドはデキサメタゾンによるIL-8産生抑制を回復させ、それに伴いNrf2とHDAC2レベルの上昇が認められた。U937細胞では、アンドログラホリドはCSE誘導性Aktを阻害し、c-Junのレベルを低下させることができた。また、アンドログラホリドは、デキサメタゾンの作用により、CSE曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の好中球数、好中球数、サイトカインレベル、酸化損傷マーカーを低下させた。

KEY RESULTS: Impaired inhibition of IL-8 production by dexamethasone was detected in PBMCs from COPD patients and in CSE-exposed U937 cells, together with reduced levels of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) and histone deacetylase-2 (HDAC2). In both PBMCs and CSE-exposed U937 cells, andrographolide restored dexamethasone inhibition of IL-8 production, accompanied by the up-regulation of Nrf2 and HDAC2 levels. In the U937 cells, andrographolide was able to block CSE-induced Akt and reduce the level of c-Jun. Besides, andrographolide also augmented dexamethasone actions on lowering total and neutrophil counts, cytokine levels, and oxidative damage markers in bronchoalveolar lavage fluid from CS-exposed mice.

結論と意義:

本研究では、アンドログラフォリドのヒトPBMCにおける新たなコルチコステロイド再感作性を初めて報告し、COPDにおけるステロイド抵抗性の逆転におけるアンドログラフォリドの臨床評価を支持するメカニズムを明らかにした。

CONCLUSION AND IMPLICATIONS: We report here for the first time a novel corticosteroid re-sensitization property of andrographolide in human PBMCs and provide mechanistic evidence to support clinical evaluation of andrographolide in reversing steroid resistance in COPD.

© 2020 The British Pharmacological Society.