アルデヒド脱水素酵素2はAkt-mTOR経路を介してオートファジーを制御し、低体温機械灌流における腎虚血再灌流傷害を緩和する

Aldehyde dehydrogenase 2 regulates autophagy via the Akt-mTOR pathway to mitigate renal ischemia-reperfusion injury in hypothermic machine perfusion.

• Danni Lin
• Tao Xiang
• Qiangmin Qiu
• Junto Leung
• Junjie Xu
• Wei Zhou
• Qianchao Hu
• Jianan Lan
• Zhongzhong Liu
• Zibiao Zhong
• Yanfeng Wang
• Qifa Ye

抄録

研究テーマ:

虚血再灌流傷害（IRI）は腎移植後の患者にとって有害である。移植片を保存し、結果的な傷害を軽減するために、低体温機械灌流（HMP）を採用することができる。我々は、アルデヒド脱水素酵素2(ALDH2)がHMPにおける過剰なオートファジーを制御することで、腎不全の一部を緩和すると仮定した。

AIMS: Ischemia-reperfusion injury (IRI) is harmful to patients following kidney transplantation. Hypothermic machine perfusion (HMP) can be adopted to preserve grafts and reduce consequential injury. We hypothesized that aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) partly mitigates kidney IRI via regulating excessive autophagy in HMP.

材料と方法:

ウサギを５群に割り付けた。正常群、HMP群、HMP+Alda-1群、HMP+CYA群、低温保存（CS）群の5群に分けた。ウサギ自家腎移植後、組織学的解析、糸球体関連タンパク質（デスミン、ネフリン）、尿細管傷害因子（NGAL、Ki67）、血清クレアチニン（Cr）、血中尿素窒素（BUN）により腎病理と機能を評価した。酸化ストレス分子マロンジアルデヒド（MDA）とスーパーオキシドジスムターゼ（SOD2）の発現、炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-6、IL-10）の発現を免疫組織化学で評価した。LC3、p62、ALDH2、p-Akt、mTOR、PTEN、p-PTENおよび4-HNEの発現は、免疫組織化学、RT-PCR、ウェスタンブロット分析またはELISAにより測定した。

MATERIALS AND METHODS: The rabbits were assigned to 5 groups: Normal, HMP, HMP + Alda-1, HMP + CYA and cold storage (CS). After the rabbit autologous kidney transplantation, renal pathology and function were evaluated by histological analysis, glomerular related proteins (desmin, nephrin), tubular injury factors (NGAL, Ki67), serum creatinine (Cr) and blood urea nitrogen (BUN). Oxidative stress molecular Malondialdehyde (MDA) and superoxide dismutase (SOD2) expression, as well as inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6, IL-10) were assessed by immunohistochemistry. The expression of LC3, p62, ALDH2, p-Akt, mTOR, PTEN, p-PTEN, and 4-HNE were measured by immunohistochemistry, RT-PCR, Western blot analysis or ELISA.

重要な発見:

KEY FINDINGS: HMP was more effective than CS for kidney preservation, with p- ALDH2 expressed in greater quantities in HMP. The results of kidney pathology and function in HMP + Alda-1 were the best. The MDA & SOD2 and the Vyacheslav score were improved in HMP + CYA. ALDH2 reduced 4-HNE-induced oxidative stress, inflammatory infiltration, the expression of LC3, p62 and inhibited autophagy accompanied by activation of p-Akt and mTOR via p-PTEN/PTEN.

意義:

Akt-mTORオートファジー経路は、ALDH2がHMP中の4-HNEを阻害することにより、腎IRIを部分的に低下させ、心臓死後に受けた腎臓を保護するという新しいターゲットである。

SIGNIFICANCE: Akt-mTOR autophagy pathway is a novel target for ALDH2 to reduce renal IRI partly by inhibition of 4-HNE in HMP, then protecting the donated kidney received after cardiac death (DCD).

Copyright © 2020 Elsevier Inc. All rights reserved.