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UPRセンサーIRE1αとアデノウイルスE3-19K糖タンパク質は、持続的な感染と溶解感染を維持しています
The UPR sensor IRE1α and the adenovirus E3-19K glycoprotein sustain persistent and lytic infections.
PMID: 32332742 PMCID: PMC7181865. DOI: 10.1038/s41467-020-15844-2.
抄録
持続性ウイルスは慢性疾患の原因となり、免疫抑制下にある人の生命を脅かす。ここでは、免疫抑制患者を死滅させるウイルスであるヒトアデノウイルス（AdV）の持続性を支えるメカニズムを明らかにした。細胞生物学的解析、遺伝学的解析、化学的干渉の結果、5つのAdV膜タンパク質の1つであるE3-19K糖タンパク質は、小胞体（ER）内のアンフォールドタンパク質応答（UPR）センサーIRE1αを特異的に誘発するが、プロテインキナーゼR様ERキナーゼ（PERK）や活性化転写因子6（ATF6）のような他のUPRセンサーは誘発しないことが明らかになった。Ｅ３-１９Ｋルーメナルドメインは、ＩＲＥ１αヌクレアーゼを活性化し、これはＸ-ｂｏｘ結合タンパク質-１（ＸＢＰ１）のｍＲＮＡスプライシングを開始する。XBP1はウイルスのE1A-エンハンサー/プロモーター配列に結合し、E1A転写、E3-19Kレベルの上昇、細胞感染を促進します。IRE1αヌクレアーゼの阻害は、E1A、E3-19K、IRE1α、XBP1s、E1Aエンハンサー/プロモーターの5つの成分のフィードフォワードループを遮断する。このループは、免疫賦活剤インターフェロンの存在下では持続感染を、インターフェロン非存在下では溶連感染を維持する。
Persistent viruses cause chronic disease, and threaten the lives of immunosuppressed individuals. Here, we elucidate a mechanism supporting the persistence of human adenovirus (AdV), a virus that can kill immunosuppressed patients. Cell biological analyses, genetics and chemical interference demonstrate that one of five AdV membrane proteins, the E3-19K glycoprotein specifically triggers the unfolded protein response (UPR) sensor IRE1α in the endoplasmic reticulum (ER), but not other UPR sensors, such as protein kinase R-like ER kinase (PERK) and activating transcription factor 6 (ATF6). The E3-19K lumenal domain activates the IRE1α nuclease, which initiates mRNA splicing of X-box binding protein-1 (XBP1). XBP1s binds to the viral E1A-enhancer/promoter sequence, and boosts E1A transcription, E3-19K levels and lytic infection. Inhibition of IRE1α nuclease interrupts the five components feedforward loop, E1A, E3-19K, IRE1α, XBP1s, E1A enhancer/promoter. This loop sustains persistent infection in the presence of the immune activator interferon, and lytic infection in the absence of interferon.