ラクトゲンは秋田マウスにおける小胞体ストレス誘発性げっ歯類およびヒトのβ細胞死および糖尿病発症率を減少させる

Lactogens Reduce Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Rodent and Human β-Cell Death and Diabetes Incidence in Akita Mice.

• Rosemary Li
• Nagesha Guthalu Kondegowda
• Joanna Filipowska
• Rollie F Hampton
• Silvia Leblanc
• Adolfo Garcia-Ocana
• Rupangi C Vasavada

抄録

糖尿病は、β細胞の死と機能不全の結果として、機能的なβ細胞の損失のために発生します。ラクトゲンは、糖尿病に関連するβ細胞の細胞毒性の引き金となるものから、齧歯類およびヒトのβ細胞をin vitroおよびin vivoで保護し、その多くは小胞体（小胞体）ストレスという共通の経路に収束する。しかし、ラクトゲンが小胞体ストレス経路を修飾するかどうかは不明である。本研究では、ERストレス誘発糖尿病のげっ歯類モデルである秋田（Ak）マウスを用いて、ラクトゲンがERストレスからβ細胞を保護し、糖尿病発症を緩和するかどうかを検討した。我々は、ラクトゲンがJAK2/STAT5経路の活性化を介して、2つの異なるERストレス因子であるチュニカマイシンとthapsigarginに対してINS-1細胞、齧歯類一次細胞およびヒトβ細胞をin vitroで保護することを示している。ラクトゲンは、INS-1細胞およびげっ歯類小島における慢性的なERストレスによって誘導されるERストレス経路におけるプロアポトーシス分子の発現を緩和する。Akマウスのβ細胞における胎盤ラクトゲンのトランスジェニック発現は、劇的に劇的に重度の高血糖症、糖尿病の発生率、低インスリン血症、β細胞死、およびAkの子馬で観察されるβ細胞質量の損失を低減します。これらは、乳酸菌がERストレス経路を調節し、慢性的なERストレスに直面した際のβ細胞の生存率の向上と糖尿病発症率の低下を引き起こすことを示す、あらゆる細胞タイプにおける最初の研究である。

Diabetes occurs due to a loss of functional β-cells, resulting from β-cell death and dysfunction. Lactogens protect rodent and human β-cells in vitro and in vivo against triggers of β-cell cytotoxicity relevant to diabetes, many of which converge onto a common pathway of endoplasmic reticulum (ER) stress. However, whether lactogens modulate the ER stress pathway is unknown. This study examines whether lactogens can protect β-cells against ER stress and mitigate diabetes incidence in Akita (Ak) mice, a rodent model of ER stress-induced diabetes, akin to neonatal diabetes in humans. We show that lactogens protect INS-1 cells, primary rodent and human β-cells in vitro against two distinct ER stressors, tunicamycin and thapsigargin, through activation of the JAK2/STAT5 pathway. Lactogens mitigate expression of proapoptotic molecules in the ER stress pathway that are induced by chronic ER stress in INS-1 cells and rodent islets. Transgenic expression of placental lactogen in β-cells of Ak mice drastically reduces the severe hyperglycemia, diabetes incidence, hypoinsulinemia, β-cell death, and loss of β-cell mass observed in Ak littermates. These are the first studies in any cell type demonstrating that lactogens modulate the ER stress pathway, causing enhanced β-cell survival and reduced diabetes incidence in the face of chronic ER stress.

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