ヒトインターロイキン11α受容体の細胞外ドメインの構造から、サイトカインの関与機構が明らかになった

The structure of the extracellular domains of human interleukin 11α receptor reveals mechanisms of cytokine engagement.

• Riley D Metcalfe
• Kaheina Aizel
• Courtney O Zlatic
• Paul M Nguyen
• Craig J Morton
• Daisy Sio-Seng Lio
• Heung-Chin Cheng
• Renwick C J Dobson
• Michael W Parker
• Paul R Gooley
• Tracy L Putoczki
• Michael D W Griffin

抄録

インターロイキン（IL）11は、細胞表面のα受容体であるIL-11Rαやβサブユニット受容体であるgp130と複合体を形成することで、複数の細胞内シグナル伝達経路を活性化します。IL-11シグナル伝達の異常は、いくつかの癌や線維化を含むいくつかの疾患に関与しています。また、シグナル伝達を低下させるIL-11Rαの変異は、遺伝性の頭蓋奇形にも関連している。本研究では、ヒトIL-11Rαの細胞外ドメインの初の結晶構造と、これまでに解明されていなかった詳細な構造を明らかにしたヒトIL-11の構造を紹介します。IL-11Rαの疾患に関連した突然変異は、一般的にリガンド結合部位の遠位に位置している。分子動力学シミュレーションにより、特定の変異がIL-11Rαを不安定化させ、サイトカイン結合領域に間接的な影響を与えている可能性が示された。また、IL-11とIL-11Rαがナノモルの親和性を持つ1:1の複合体を形成していることを示し、そのモデルを提示した。その結果、IL-11とIL-11Rαの複合体形成の熱力学的・構造的メカニズムは、類似のサイトカインについてこれまでに報告されているものとは大きく異なることが示唆された。この結果は、IL-11とIL-11Rαの複合体形成を調節するための戦略の開発に利用できる可能性のある、IL-11とIL-11Rαとの結合の重要な決定因子を明らかにしたものである。

Interleukin (IL) 11 activates multiple intracellular signaling pathways by forming a complex with its cell surface α-receptor, IL-11Rα, and the β-subunit receptor, gp130. Dysregulated IL-11 signaling has been implicated in several diseases, including some cancers and fibrosis. Mutations in IL-11Rα that reduce signaling are also associated with hereditary cranial malformations. Here we present the first crystal structure of the extracellular domains of human IL-11Rα and a structure of human IL-11 that reveals previously unresolved detail. Disease-associated mutations in IL-11Rα are generally distal to putative ligand-binding sites. Molecular dynamics simulations showed that specific mutations destabilize IL-11Rα and may have indirect effects on the cytokine-binding region. We show that IL-11 and IL-11Rα form a 1:1 complex with nanomolar affinity and present a model of the complex. Our results suggest that the thermodynamic and structural mechanisms of complex formation between IL-11 and IL-11Rα differ substantially from those previously reported for similar cytokines. This work reveals key determinants of the engagement of IL-11 by IL-11Rα that may be exploited in the development of strategies to modulate formation of the IL-11-IL-11Rα complex.

© 2020 Metcalfe et al.