肝臓病におけるエピトランスクリプトーム。基本概念と治療の可能性

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J. Hepatol..2020 Apr;S0168-8278(20)30221-X. doi: 10.1016/j.jhep.2020.04.009.Epub 2020-04-21.

肝臓病におけるエピトランスクリプトーム。基本概念と治療の可能性

Epitranscriptomics in liver disease: Basic concepts and therapeutic potential.

Zhicong Zhao
Jiaxiang Meng
Rui Su
Jun Zhang
Jianjun Chen
Xiong Ma
Qiang Xia

PMID: 32330603 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.04.009.

抄録

次世代シーケンシング技術の発展と化学修飾されたヌクレオチドを標的とした特異的抗体の発見は、エピトランスクリプトームの新時代への道を切り開いた。細胞RNAは、N-メチルアデノシン(mA)、N-メチルアデノシン(mA)、N,2'-O-ジメチルアデノシン(mAm)、5-メチルシトシン(mC)、5-ヒドロキシメチルシチジン(hmC)など、転写後に動的かつ可逆的に異なる化学修飾を受けることが知られており、その同一性と位置はエピトランスクリプトミクスの分野を構成しています。転写後の動的な修飾は、RNAの輸出、転写処理、スプライシング、分解などの処理の様々な側面を制御することにより、標的RNAの運命を決定します。真核細胞において最も豊富な内部mRNA修飾はmAであり、発生、発がん、神経新生などの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。mAはmAメチルトランスフェラーゼ複合体（METTL3/14/16、WTAP、KIAA1429、RBM15/15Bからなる）によって沈着し、デメチラーゼ（FTO、ALKBH5）によって消去され、結合タンパク質（例えばYTHDF1/2/3、YTHDC1/2、IGF2BP1/2/3）。)肝臓は最大の消化代謝器官であり、mA修飾は重要な生理学的肝機能および様々な肝疾患においてユニークな役割を果たしている。本レビューでは、脂質代謝、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓癌、腫瘍転移におけるmA RNAメチル化の生物学的役割に焦点を当てている。さらに、mA調節因子を標的とした既存の阻害剤をまとめ、治療戦略としてのmA修飾修飾の可能性を論じる。

The development of next-generation sequencing technology and the discovery of specific antibodies targeting chemically modified nucleotides have paved the way for a new era of epitranscriptomics. Cellular RNA is known to dynamically and reversibly undergo different chemical modifications after transcription, such as N-methyladenosine (mA), N-methyladenosine (mA), N,2'-O-dimethyladenosine (mAm), 5-methylcytosine (mC), and 5-hydroxymethylcytidine (hmC), whose identity and location comprise the field of epitranscriptomics. Dynamic post-transcriptional modifications determine the fate of target RNAs by regulating various aspects of their processing, including RNA export, transcript processing, splicing, and degradation. The most abundant internal mRNA modiﬁcation in eukaryotic cells is mA, which exhibits essential roles in physiological processes, such as embryogenesis, carcinogenesis, and neurogenesis. mA is deposited by the mA methyltransferase complex (composed of METTL3/14/16, WTAP, KIAA1429, and RBM15/15B), erased by demethylases (FTO and ALKBH5), and recognized by binding proteins (e.g., YTHDF1/2/3, YTHDC1/2, IGF2BP1/2/3). Liver is the largest digestive and metabolic organ, and mA modifications play unique roles in critical physiological hepatic functions and various liver diseases. This review focuses on the biological roles of mA RNA methylation in lipid metabolism, viral hepatitis, nonalcoholic fatty liver disease, liver cancer, and tumor metastasis. In addition, we summarize the existing inhibitors targeting mA regulators and discuss the potential of modulating mA modifications as a therapeutic strategy.