MLL融合によって引き起こされる白血病の潜在的な根底にあるメカニズムと可能性のある治療法を紹介します

The potential underlying mechanism of the leukemia caused by MLL-fusion and potential treatments.

• Haolin Liu
• Schuyler Lee
• Qianqian Zhang
• Zhongzhou Chen
• Gongyi Zhang

抄録

乳児および小児白血病の大部分は、様々な候補と融合した混合線型白血病遺伝子（MLL）によって引き起こされる。いくつかの基礎となるメカニズムが提案されている。現在よく知られている見解の一つは、切断されたMLL1融合体とその関連複合体が、陽性転写伸長因子b、CDK9、サイクリンT1複合体、DOT1Lを含む超伸長複合体を構成的にハイジャックし、白血球の幹細胞性を維持または回復させる転写因子の発現を増強するとともに、造血前駆細胞の分化を妨げるというものである。また、MLL1融合により、TATA結合タンパク質とRNAポリメラーゼII（Pol II）開始複合体のリクルートが促進され、標的遺伝子の発現量が増加するとする説もあります。両説の基本的なメカニズムは、切り捨てられたMLL1融合体が、Pol II伸長または開始を介して機能を獲得するというものである。最近、JMJD5, JMJD6, JMJD7による一時停止したPol IIの転写制御の研究が進んでいることと、他の研究者によって明らかにされたH3K4me3の抑制的な役割とを組み合わせることで、私たちは、MLL融合による転写ユニットのシャットダウンの失敗が形質転換の引き金となるという逆の仮説を導入することになりました。それは、MLL1 融合による転写ユニットの遮断に失敗した場合、正常細胞から癌細胞への形質転換が引き起こされるというものでした。このような軌跡をたどって、これらの融合タンパク質を排除することで、最終的には病気を治す可能性のある治療法が提案されています。

A majority of infant and pediatric leukemias are caused by the mixed-lineage leukemia gene (MLL) fused with a variety of candidates. Several underlying mechanisms have been proposed. One currently popular view is that truncated MLL1 fusion and its associated complex constitutively hijacks super elongation complex, including positive transcription elongation factor b, CDK9, and cyclin T1 complex and DOT1L, to enhance the expression of transcription factors that maintain or restore stemness of leukocytes, as well as prevent the differentiation of hematopoietic progenitor cells. An alternative emerging view proposes that MLL1-fusion promotes the recruitment of TATA binding protein and RNA polymerase II (Pol II) initiation complex, so as to increase the expression levels of target genes. The fundamental mechanism of both theories are gain of function for truncated MLL1 fusions, either through Pol II elongation or initiation. Our recent progress in transcription regulation of paused Pol II through JMJD5, JMJD6, and JMJD7, combined with the repressive role of H3K4me3 revealed by others, prompted us to introduce a contrarian hypothesis: the failure to shut down transcribing units by MLL-fusions triggers the transformation: loss of function of truncated MLL1 fusions coupled with the loss of conversion of H3K4me1 to H3K4me3, leading to the constitutive expression of transcription factors that are in charge of maintenance of hematopoietic progenitor cells, may trigger the transformation of normal cells into cancer cells. Following this track, a potential treatment to eliminate these fusion proteins, which may ultimately cure the disease, is proposed.

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