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インシリコ/インビトロスクリーニングとヒット評価により、新規のフェノチアジン系抗プリオン誘導体が同定された
In silico/in vitro screening and hit evaluation identified new phenothiazine anti-prion derivatives.
PMID: 32325366 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112295.
抄録
プリオン病または伝達性海綿状脳症（TSE）は、まれな神経変性疾患の一群である。TSEsは、生理的細胞性プリオン蛋白質PrPの病理学的アイソフォームを代表するプリオン（PrP）の蓄積によって特徴づけられる。PrPのPrPへの変換はまだ完全には解明されていませんが、このプロセスを阻害することで新たな治療法の開発につながる可能性があります。ここでは、表現型アッセイに有効であることが文献で報告されている抗プリオン分子に基づいて、ファーマコフォアモデルを生成した。このモデルを用いて、市販の化合物データベースのバーチャルスクリーニングを行い、10種類の化合物の小さなライブラリーを選択した。これらの分子を、神経毒性を除外した上で、プリオンに慢性的に感染したマウス神経芽腫細胞株（ScN2a）でスクリーニングした。1を用いてScN2a細胞を慢性的に処理すると、ウエスタンブロッティング分析とリアルタイムクエーキング誘導変換（RT-QuIC）アッセイの両方で負荷されたPrPが除去されるという以下のエビデンスに基づいて、1が治療的ヒット化合物として同定されました。また、1はPrPと結合する能力を持ち、結果的にプリオン変換を阻害するという作用機序も提案した。ここでは、これらの成果について述べる。
Prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) are a group of rare neurodegenerative disorders. TSEs are characterized by the accumulation of prions (PrP) that represent pathological isoforms of the physiological cellular prion protein PrP. Although the conversion of PrP to PrP is still not completely understood, blocking this process may lead to develop new therapies. Here, we have generated a pharmacophore model, based on anti-prion molecules reported in literature to be effective in phenotypic assay. The model was used to conduct a virtual screen of commercial compound databases that selected a small library of ten compounds. These molecules were then screened in mouse neuroblastoma cell line chronically infected with prions (ScN2a) after excluding neurotoxicity. 1 has been identified as the therapeutic hit on the basis of the following evidence: chronic treatments of ScN2a cells using 1 eliminate PrP loaded in both Western blotting analysis and Real-Time Quaking-Induced Conversion (RT-QuIC) assay. We also proposed the mechanism of action of 1 by which it has the ability to bind PrP and consequentially blocks prion conversion. Herein we describe the results of these efforts.
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