B細胞媒介自己免疫疾患

B Cell-Mediated Autoimmune Diseases.

• Xiang Lin
• Liwei Lu

抄録

広範囲にわたる研究により、自己免疫疾患の発症におけるB細胞の中心的な役割が示唆されています。ここでは、自己免疫の発生における制御不能なB細胞応答の概要を提供する。自己反応性B細胞は、標的臓器での存在に加えて、異所性リンパ管構造の形成を促進し、大量の自己抗体およびサイトカインを産生する形質細胞へと分化することができる。ヒトの自己免疫疾患の主要な特徴を再現した動物モデルでは、機構論的研究により、自己抗体には2つのカテゴリーがあることが示されています。(1) 病気の診断と予後のための血清学的マーカー、(2) エフェクター分子は、エピトープ特異的な方法で直接的に、あるいは他の免疫細胞サブセットを活性化することで間接的に臓器の機能低下や損傷を誘導する。さらに、B細胞由来のサイトカインは、通常、自己免疫の発生時に自己反応性T細胞応答を促進するが、B細胞のサブ集団が、抗炎症性サイトカイン（IL-10、IL-35など）の分泌を介して、あるいは接触依存的な方法で、免疫応答をネガティブに制御し、調節性B細胞としても知られていることを示す説得力のある証拠が存在する。Ｂ細胞枯渇は、周辺部のほとんどの循環Ｂ細胞を除去することができるが、自己免疫疾患に対するＢ細胞枯渇治療の臨床結果は、組織の微小環境によって提供されるＢ細胞の活性化または生存シグナルが異なるため、個人差がある。したがって、免疫チェックポイントとB細胞活性化を標的とした治療法の組み合わせは、ヒトの自己免疫疾患の効果的な治療のための有望な戦略であると考えられる。

Extensive studies have suggested a central role of B cells in the autoimmune pathogenesis, as loss of B cell tolerance results in increased serum levels of autoantibodies, enhanced effector T cell response and tissue damages. Here, we provide an overview of dysregulated B cell responses in the development of autoimmunity. In addition to their presence in the target organs, autoreactive B cells can promote the formation of ectopic lymphoid structures and differentiate into plasma cells that produce large amounts of autoantibodies and cytokines. In animal models that recapitulate the key features of human autoimmune disease, mechanistic studies have indicated two categories of autoantibodies: (1) serological markers for disease diagnosis and prognosis; (2) effector molecules that induce organ hypofunction or damage directly in an epitope-specific manner, or indirectly by activating other immune cell subsets. Moreover, B cell-derived cytokines usually promote the autoreactive T cell response during autoimmune development, but there is compelling evidence that a subpopulation of B cells negatively regulates immune responses, also known as regulatory B cells via secreting anti-inflammatory cytokines (IL-10, IL-35, etc.) or a contact-dependent fashion. Although B cell depletion could eliminate most circulating B cells in the periphery, the clinical outcomes of B cell depletion therapy for autoimmune diseases vary among individuals due to differential activation or survival signals for B cells provided by tissue microenvironment. Thus, therapeutic combinations that target immune checkpoints and B cell activation may represent a promising strategy for the effective treatment of human autoimmune diseases.