NK1Rアンタゴニストは、肝臓に転移した乳癌細胞の炎症と転移を減少させるが、脳には転移しない

NK1R antagonist decreases inflammation and metastasis of breast carcinoma cells metastasized to liver but not to brain; phenotype-dependent therapeutic and toxic consequences.

• Esra Nizam
• Sadi Köksoy
• Nuray Erin

抄録

サブスタンスPは神経免疫メディエーターであり、ニューロキニン-1、-2受容体（NK1R、NK2R）に作用します。NK1Rの非ペプチドアンタゴニストであるアプレピタントは、化学療法による嘔吐に広く使用されており、様々な癌モデルにおいて細胞毒性や抗腫瘍効果を有していることから、NK1Rの阻害剤は安全かつ有効な癌治療のアプローチであると考えられています。一方、我々のこれまでの知見では、NK1Rを全身的に阻害することにより、細胞毒性のある抗腫瘍免疫応答が低下する可能性があることが示されています。したがって、ニューロキニン受容体をin vivo条件下で阻害した場合のがんモデルにおける実際の影響を明らかにする必要がある。高活性かつ選択的な非ペプチド性マウス NK1R および NK2R アンタゴニスト RP 67580 および GR 159897 の転移性乳癌に対する効果を評価した。具体的には、脳（4TBM）と肝臓（4TLM）に転移した4T1乳がん細胞を用いて、Balb-cマウスに腫瘍を誘導した。腫瘍の増殖、転移、がん細胞に対する免疫応答の変化を測定した。その結果、NK1R アンタゴニストの効果は転移細胞のサブセットによって異なることが確認された。具体的には、NK1Rを阻害すると、4TBM細胞で形成された腫瘍の肝転移が顕著に増加したが、4TLM細胞で形成された腫瘍の肝転移は増加しなかった。一方、NK1Rアンタゴニストは、4TLMを投与したマウスの炎症反応と肝転移を減少させた。4TLM腫瘍は4TBM腫瘍に比べて炎症反応を誘発し、より積極的に作用することがわかった。したがって、NK1Rアンタゴニストの効果の違いは、特定のサブセットの転移細胞によって誘発される炎症反応の広がりと種類に少なくとも一因があると考えられる。これらの知見は、腫瘍と微小環境の相互作用が免疫学的に及ぼす影響を理解する必要性を示している。

Substance P a neuro-immune mediator acts on Neurokinin-1 and -2 receptors (NK1R and NK2R). Inhibitors of NK1R are considered to be safe and effective approaches for cancer treatment since Aprepitant, a non-peptide antagonist of NK1R is widely used for chemotherapy-induced emesis and has cytotoxic and antitumor effects in various models for cancer. On the other hand, our previous findings demonstrated that systemic inhibition of NK1R may decrease cytotoxic anti-tumoral immune response. Hence, actual consequences of inhibition of neurokinin receptors under in vivo conditions in a syngeneic model of carcinoma should be determined. The effects of highly potent and selective non-peptide mouse NK1R and NK2R antagonists RP 67580 and GR 159897, respectively, on metastatic breast carcinoma were evaluated. Specifically, 4T1 breast cancer cells metastasized to brain (denoted as 4TBM) and liver (denoted as 4TLM) were used to induce tumors in Balb-c mice. Changes in tumor growth, metastasis and immune response to cancer cells were determined. We here observed differential effects of NK1R antagonist depended on the subset of metastatic cells. Specifically, inhibition of NK1R markedly increased liver metastasis of tumors formed by 4TBM but not 4TLM cells. On the contrary, NK1R antagonist decreased inflammatory response and liver metastasis in 4TLM-injected mice. 4TLM tumors act more aggressively inducing more inflammatory response compared to 4TBM tumors. Hence, differential effects of NK1R antagonist are at least partly due to extend and type of the inflammatory response evoked by specific subset metastatic cells. These findings demonstrate the necessity for understanding the immunological consequences of tumor-microenvironment interactions.