シンナマンタンニンA2の単回経口投与後の血行動態変化と交感神経活性化との関係

Relationship between hemodynamic alteration and sympathetic nerve activation following a single oral dose of cinnamtannin A2.

• Ryo Koizumi
• Taiki Fushimi
• Yuki Sato
• Yasuyuki Fujii
• Hiroki Sato
• Naomi Osakabe

抄録

B型プロシアニジン混合物の単回投与で骨格筋の血流（BF）が増加することを以前に発見しました。我々は、(-)-エピカテキン（EC、単量体）とB型プロシアニジンのプロシアニジンB2（B2、二量体）、プロシアニジンC1（C1、三量体）、およびシンナタンニンA2（A2、四量体）の投与後のBFの変化を比較した。各薬剤をラットに経口投与し、次いでクレマスター動脈内のＢＦ測定を６０分間行った。B2及びC1は10及び100μg/kgでBF上昇を示し、100μg/kgでその効果が顕著であった。また、A2を10μg/kg投与してもBFは有意に増加したが、100μg/kgでは増加しなかった。ECはBFの変化をもたらさなかった。非選択的アドレナリン遮断薬カルベジロールとの同時投与により、10μg/kgのA2投与で見られたBF上昇は減少した。この結果は、この用量のA2によるBF増加に交感神経の活性化が関与していることを示唆している。α2遮断薬ヨヒンビンと100μg/kgのA2を共投与した場合、BFの有意な増加が認められた。血管運動中枢のアドレナリンα2受容体は抑制性の受容体であり、血行動態を調節している。この結果から、A2の高用量投与ではα2アドレナリン受容体が活性化されているため、BFは変化しないことが示唆された。大動脈内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）のリン酸化は、10μg/kg A2単独または100μg/kg A2とヨヒンビンとの共処理で増加したが、10μg/kg A2とカルベジロールとの共処理または100μg/kg A2単独では増加しなかった。これらの結果は、A2が直接eNOSを活性化するのではなく、増加したBFからのせん断応力がeNOSのリン酸化と関連している可能性を示唆している。

We previously found that a single dose of B type procyanidin mixture increase in skeletal muscle blood flow (BF). We compared BF changes following administration of (-)-epicatechin (EC, monomer) and the B type procyanidins procyanidin B2 (B2, dimer), procyanidin C1 (C1, trimer), and cinnamtannin A2 (A2, tetramer). Each chemical was administered orally to rats, followed by BF measurement in cremaster arteriole for 60 min. 10 and 100 µg/kg of B2 and C1 elicited BF increase, the effect was potent at 100µg/kg. BF also increased significantly after administration of 10 µg/kg A2, but not with the administration at 100 µg/kg. EC yielded no BF changes. Co-treatment with the nonselective adrenaline blocker carvedilol attenuated the BF increase seen with 10 µg/kg A2 treatment. This outcome suggested involvement of sympathetic nerve activation in the BF increase by this dose of A2. Co-treatment of 100 µg/kg A2 with the α2 blocker yohimbine exhibited an increase of BF significantly. The α2 adrenaline receptor in the vasomotor center is an inhibitory receptor and it regulates hemodynamics. This result suggested that high doses of A2 did not alter BF because of activating the α2 adrenergic receptor. Phosphorylation of aortic endothelial nitric oxide synthase (eNOS) increased with 10 µg/kg A2 alone or co-treatment with 100 µg/kg A2 and yohimbine, but not with co-treatment of 10 µg/kg A2 and carvedilol or 100 µg/kg A2 alone. These results imply that A2 does not directly activate eNOS but that shear stress from the increased BF might be associated with eNOS phosphorylation.