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臨床的に遺伝的変異を解釈するためのホモロジーモデリングを利用した統合的な機械学習アプローチの使用。CACNA1Fを例に挙げる
Using an integrative machine learning approach utilising homology modelling to clinically interpret genetic variants: CACNA1F as an exemplar.
PMID: 32313206 DOI: 10.1038/s41431-020-0623-y.
抄録
DNA シーケンシング技術の進歩は、希少疾患の診断に革命をもたらし、利用可能なゲノムデータの量を飛躍的に増加させました。これらの技術の潜在能力を最大限に発揮するために克服しなければならない重要な課題は、遺伝的変異が分子や生物の表現型に及ぼす影響を正確に予測することです。特筆すべきは、最近の進歩にもかかわらず、臨床的な意義を正確に変異体に割り当てる堅牢なインシリコツールが未だに不足していることです。CACNA1F遺伝子の遺伝的変化は、非進行性の視覚障害を伴うX-linked incomplete Congenital Stationary Night Blindness (iCSNB)の最も一般的な原因である。我々は、遺伝学的データとホモロジーモデリングデータを組み合わせて、疾患を示唆するCACNA1F変化と良性のミスセンスCACNA1F変化を区別するインシリコモデルであるCACNA1F-vpを作成した。CACNA1F-vpは、サイズ、電荷、疎水性、位置などのアミノ酸特性の変化に基づくパラメータを用いて、CACNA1Fがコードされたタンパク質（カルシウムチャネル）の構造に対するバリアント効果を予測します。このモデルは、病原性を予測するために使用できる各バリアントの総合スコアを生成します。CACNA1F-vpは、10倍のクロスバリデーション手法を用いて、疾患を示唆するバリアントの同定において、他の4つのツールよりも優れていた（受信機操作特性下面積および精密リコール曲線下面積=0.84、Matthews相関係数=0.52）。このタンパク質特異的モデルは、他のタンパク質でも再現可能であり、正確かつタイムリーな診断を可能にする、独立した診断用分類器であると考えられる。
Advances in DNA sequencing technologies have revolutionised rare disease diagnostics and have led to a dramatic increase in the volume of available genomic data. A key challenge that needs to be overcome to realise the full potential of these technologies is that of precisely predicting the effect of genetic variants on molecular and organismal phenotypes. Notably, despite recent progress, there is still a lack of robust in silico tools that accurately assign clinical significance to variants. Genetic alterations in the CACNA1F gene are the commonest cause of X-linked incomplete Congenital Stationary Night Blindness (iCSNB), a condition associated with non-progressive visual impairment. We combined genetic and homology modelling data to produce CACNA1F-vp, an in silico model that differentiates disease-implicated from benign missense CACNA1F changes. CACNA1F-vp predicts variant effects on the structure of the CACNA1F encoded protein (a calcium channel) using parameters based upon changes in amino acid properties; these include size, charge, hydrophobicity, and position. The model produces an overall score for each variant that can be used to predict its pathogenicity. CACNA1F-vp outperformed four other tools in identifying disease-implicated variants (area under receiver operating characteristic and precision recall curves = 0.84; Matthews correlation coefficient = 0.52) using a tenfold cross-validation technique. We consider this protein-specific model to be a robust stand-alone diagnostic classifier that could be replicated in other proteins and could enable precise and timely diagnosis.