パクリタキセル/IR1061-Coを担持したタンパク質ナノ粒子を用いた腫瘍標的およびpH/NIR-IIをトリガーとした相乗的光熱化学療法の開発

Paclitaxel/IR1061-Co-Loaded Protein Nanoparticle for Tumor-Targeted and pH/NIR-II-Triggered Synergistic Photothermal-Chemotherapy.

• Li He
• Fangzhen Qing
• Maode Li
• Daitian Lan

抄録

目的:

本研究の目的は、第二近赤外（NIR-II）領域の色素IR1061と抗がん剤パクリタキセル（PTX）をアポフェリチン（AFN）ナノケージ（IR-AFN@PTX）に統合した「オールインワン」ナノプラットフォームを開発することであった。同時に、腫瘍標的分子である葉酸（FA）をIR-AFN@PTXに結合させ、IR-AFN@PTX-FAとして、腫瘍標的およびpH/NIR-IIをトリガーとした相乗的な光熱化学療法を行った。

Purpose: The aim of this study was to develop an "all-in-one" nanoplatform that integrates at the second near-infrared (NIR-II) region dye IR1061 and anticancer drug paclitaxel (PTX) into an apoferritin (AFN) nanocage (IR-AFN@PTX). Simultaneously, folic acid (FA), tumor target molecule,  was conjugated onto IR-AFN@PTX to be IR-AFN@PTX-FA for tumor-targeted and pH/NIR-II-triggered synergistic photothermal-chemotherapy.

方法:

IR1061をまずPEGと反応させ、次にAFNと共役させてIR-AFNとした。次に、FAをIR-AFNの表面に共役させ、IR-AFN-FAとした。最後に、PTXをIR-AFN-FAに組み込んで、ナノプラットフォームIR-AFN@PTX-FAを作製した。NIR-II光熱特性とpH/NIR-IIトリガー薬物放出を評価した。腫瘍を標的とするIR-AFN@PTX-FAの能力は、光生物発光を用いて推定された。pH/NIR-IIをトリガーとした光熱化学療法と腫瘍をターゲットとした光熱化学療法のin vitroおよびin vivoでの相乗的な治療効果を4T1腫瘍モデルで検討した。

Methods: IR1061 was firstly reacted with PEG and then conjugated with AFN to be IR-AFN. Then, FA was conjugated onto the surface of IR-AFN to be IR-AFN-FA. At last, PTX was incorporated into IR-AFN-FA to fabricate a nanoplatform IR-AFN@PTX-FA. The NIR-II photothermal properties and pH/NIR-II triggered drug release were evaluated. The ability of IR-AFN@PTX-FA to target tumors was estimated using optical bioluminescence. In vitro and in vivo synergistic therapeutic effects of pH/NIR-II-triggered and tumor-targeted photothermal-chemotherapy were investigated in 4T1 tumor model.

結果:

IR-AFN@PTX-FAは優れた水溶性と生理安定性を示し，IR1061とPTXの両方の溶解度を大幅に向上させた。IR-AFN@PTX-FAは、1064 nmで5分間レーザー照射した後、0.6 cm厚の鶏胸肉でブロックした場合でも、808 nmでのレーザー照射に比べて効果的な光熱効果を示した。IR-AFN@PTX-FAは、4T1細胞内に侵入した後、エンドソームを介してリソソームに送達された。NIR-IIレーザー照射とpHは相乗的にPTXの放出を誘発し、in vitroおよびin vivoで有意な腫瘍抑制を誘導することができた。

Results: IR-AFN@PTX-FA showed excellent water solubility and physiological stability, which significantly enhanced the solubility of both IR1061 and PTX. After 5 min of laser irradiation at 1064 nm, IR-AFN@PTX-FA exhibited an effective photothermal effect compared with laser irradiation at 808 nm, even when blocked with 0.6 cm thick chicken breast. Cellular uptake experiments showed IR-AFN@PTX-FA utilized clathrin-mediated and caveolae-mediated endocytosis pathways to enter 4T1 cells, and was then delivered by the endosome to the lysosome. NIR-II laser irradiation and pH could synergistically trigger PTX release, inducing significant tumor inhibition in vitro and in vivo.

結論:

新規の「オールインワン」ナノプラットフォームとして、IR-AFN@PTX-FAは腫瘍を選択的に標的とし、非常に効率的なNIR-II光熱効果とpH/NIR-IIトリガーによる薬物放出効果を示し、顕著な相乗効果を示す光熱化学療法効果を示すことがわかった。

Conclusion: As a novel "all-in-one" nanoplatform, IR-AFN@PTX-FA was found to selectively target tumors and showed very efficient NIR-II photothermal effects and pH/NIR-II triggered drug release effects, showing a remarkable, synergistic photothermal-chemotherapy effect.

© 2020 He et al.