表面マーカーCD24、EPHA1、CD9を共発現するALDH1A1+卵巣癌幹細胞は、生体内で腫瘍を形成する

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Exp. Cell Res..2020 Jul;392(1):112009. S0014-4827(20)30231-7. doi: 10.1016/j.yexcr.2020.112009.Epub 2020-04-17.

表面マーカーCD24、EPHA1、CD9を共発現するALDH1A1+卵巣癌幹細胞は、生体内で腫瘍を形成する

ALDH1A1+ ovarian cancer stem cells co-expressing surface markers CD24, EPHA1 and CD9 form tumours in vivo.

Rohit P Nagare
Smarakan Sneha
Syama Krishnapriya
Balaji Ramachandran
Kanchan Murhekar
Sekar Vasudevan
Aboo Shabna
Trivadi S Ganesan

PMID: 32305326 DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112009.

抄録

高悪性度漿液性卵巣癌（HGSOC）の治療後の再発の理由の一つは、残留癌幹細胞（CSC）の残存である。HGSOCのCSCマーカーの同定には研究室間でばらつきがあった。我々は、バイオインフォマティクスのアプローチを用いて、これまでに知られている表面マーカー（CD44、CD117、CD133）に加えて、新しい表面マーカー（CD24、CD9、EPHA1）を同定した。これらの表面マーカーの発現を、卵巣癌細胞株、原発性悪性細胞（PMC）、正常卵巣、HGSOCで評価した。いずれかのマーカーまたはその組み合わせの優先的な発現は見られなかった。すべてのマーカーは、卵巣癌細胞株およびPMCsにおいて可変レベルで発現していた。正常卵巣表面上皮および卵管では、CD117およびCD9のみが発現していた。ALDEFLUOR（ALDH1A1）および側方集団アッセイの両方とも、細胞株およびPMCにおいて、わずかな変動性で重複しない小割合の細胞（＜3％）を別々に同定した。すべての表面マーカーは、１つの組み合わせを好むことなく、ＡＬＤＨ１Ａ１＋細胞において共発現した。ALDH1A1+細胞の細胞周期解析を行ったところ、細胞周期の大部分がG0/G1相に存在することが明らかになった。G0相とG1相をさらに分離すると、ALDH1A1+細胞は細胞周期のG1相に存在することが示された。また、CD9、CD24、EPHA1を共発現するALDH1A1+細胞の組み合わせは、ALDH1A1細胞と比較して、より腫瘍性が高く、攻撃性が高いことが示された。これらのデータは、組み合わせたアプローチがHGSOCにおけるCSCの同定においてより有用であり得ることを示唆している。

One of the reasons for recurrence following treatment of high grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) is the persistence of residual cancer stem cells (CSCs). There has been variability between laboratories in the identification of CSC markers for HGSOC. We have identified new surface markers (CD24, CD9 and EPHA1) in addition to those previously known (CD44, CD117 and CD133) using a bioinformatics approach. The expression of these surface markers was evaluated in ovarian cancer cell lines, primary malignant cells (PMCs), normal ovary and HGSOC. There was no preferential expression of any of the markers or a combination. All the markers were expressed at variable levels in ovarian cancer cell lines and PMCs. Only CD117 and CD9 were expressed in the normal ovarian surface epithelium and fallopian tube. Both ALDEFLUOR (ALDH1A1) and side population assays identified a small proportion of cells (<3%) separately that did not overlap with little variability in cell lines and PMCs. All surface markers were co-expressed in ALDH1A1+ cells without preference for one combination. The cell cycle analysis of ALDH1A1+ cells alone revealed that majority of them reside in G0/G1 phase of cell cycle. Further separation of G0 and G1 phases showed that ALDH1A1+ cells reside in G1 phase of the cell cycle. Xenograft assays showed that the combinations of ALDH1A1 + cells co-expressing CD9, CD24 or EPHA1 were more tumorigenic and aggressive with respect to ALDH1A1-cells. These data suggest that a combined approach could be more useful in identifying CSCs in HGSOC.