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ラパマイシンは、FKBPを介したミトコンドリアの完全性の保護を介して血小板の凝固反応を抑制する
Rapamycin restrains platelet procoagulant responses via FKBP-mediated protection of mitochondrial integrity.
PMID: 32298692 DOI: 10.1016/j.bcp.2020.113975.
抄録
背景と目的:
ラパマイシンは、強力な免疫抑制剤および抗増殖剤であり、臓器移植の拒絶反応を予防したり、再狭窄に対抗するために冠動脈ステントをコーティングするために臨床的に使用されている。ラパマイシンは免疫フィリンであるFKBP12と複合体を形成し、その複合体がmTORC1を阻害する。ラパマイシンが血小板を介した反応に影響を与えることはいくつかの報告で明らかにされているが、ラパマイシンが血小板機能をどのように変化させるのか、その根本的なメカニズムはよくわかっていない。本研究の目的は、血小板プロコアグラント反応に対するラパマイシンの効果を明らかにすることである。
BACKGROUND AND PURPOSE: Rapamycin is a potent immunosuppressant and anti-proliferative agent used clinically to prevent organ transplant rejection and for coating coronary stents to counteract restenosis. Rapamycin complexes with the immunophilin FKBP12, which subsequently binds and inhibits mTORC1. Despite several reports demonstrating that rapamycin affects platelet-mediated responses, the underlying mechanism of how it alters platelet function is poorly characterised. This study aimed to elucidate the effect of rapamycin on platelet procoagulant responses.
実験的アプローチ:
血小板の活性化とシグナル伝達に対するラパマイシンの効果を、触媒的mTOR阻害剤であるKU0063794とWYE-687、FKBP12結合マクロライドであるFK506とともに検討しました。
EXPERIMENTAL APPROACH: The effect of rapamycin on platelet activation and signalling was investigated alongside the catalytic mTOR inhibitors KU0063794 and WYE-687, and the FKBP12-binding macrolide FK506.
重要な結果:
ラパマイシンは、プロコアグラントリン脂質ホスファチジルセリンの外部化、風船のような構造の形成、トロンビンの局所的な生成を減少させることにより、血小板のプロコアグラント反応に影響を与える。触媒的mTORキナーゼ阻害薬は、Caシグナルに対するラパマイシンと同様の効果を有するにもかかわらず、血小板のプロコアグラントプロセスを変化させなかった。これは、プロコアグラント応答に対するラパマイシンの効果がmTORC1阻害とは独立しており、Caシグナルの低下とは関連していないことを実証している。FK506はFKBP12と複合体を形成しているが、mTORを標的としていないため、血小板のプロコアグラント反応をラパマイシンと同様の程度まで低下させた。ラパマイシンとFK506の両方が、PSの外部化につながる中心的な制御イベントの一つである血小板活性化によって誘導されるミトコンドリアの完全性の喪失を抑制した。
KEY RESULTS: Rapamycin affects platelet procoagulant responses by reducing externalisation of the procoagulant phospholipid phosphatidylserine, formation of balloon-like structures and local generation of thrombin. Catalytic mTOR kinase inhibitors did not alter platelet procoagulant processes, despite having a similar effect as rapamycin on Ca signalling, demonstrating that the effect of rapamycin on procoagulant responses is independent of mTORC1 inhibition and not linked to a reduction in Ca signalling. FK506, which also forms a complex with FKBP12 but does not target mTOR, reduced platelet procoagulant responses to a similar extent as rapamycin. Both rapamycin and FK506 prevented the loss of mitochondria integrity induced by platelet activation, one of the central regulatory events leading to PS externalisation.
結論と意義:
ラパマイシンは、mTORC1阻害とは独立した方法でミトコンドリアの完全性を保護することにより、血小板の凝固反応を抑制する。ラパマイシンやFKBP免疫フィリンを標的とした他の薬剤は、新規の補完的抗血小板療法の開発に役立つ可能性がある。
CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Rapamycin suppresses platelet procoagulant responses by protecting mitochondrial integrity in a manner independent of mTORC1 inhibition. Rapamycin and other drugs targeting FKBP immunophilins could aid the development of novel complementary anti-platelet therapies.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.