ppiGReMLIN: タンパク質間相互作用における保存された構造配置のグラフマイニングによる検出

ppiGReMLIN: a graph mining based detection of conserved structural arrangements in protein-protein interfaces.

• Felippe C Queiroz
• Adriana M P Vargas
• Maria G A Oliveira
• Giovanni V Comarela
• Sabrina A Silveira

抄録

背景:

タンパク質-タンパク質相互作用（PPI）は多くの生物学的プロセスにおいて基本的なものであり、これらの相互作用を理解することは、医薬品開発、ペプチド設計、創薬標的の同定など、多くのアプリケーションにおいて重要な鍵となります。本研究では、タンパク質-タンパク質間の相互作用を理解するために、効率的でスケーラブルな手法を開発することを目的としています。本論文では、タンパク質-タンパク質複合体の相互作用パターンを推定するためのグラフベースの手法であるppiGReMLINを紹介する。本研究では、教師なし学習と頻繁なサブグラフマイニングを組み合わせることで、タンパク質界面の原子の物理化学的性質に基づいて保存された構造配置（パターン）を検出する。本研究では、ppiGReMLINによるタンパク質-タンパク質界面の保存された部分構造の検出能力を評価するために、セリンプロテアーゼとBCL-2という2つの複合体のデータセットを用いて、実験的に決定されたタンパク質-タンパク質相互作用の鍵となるパターンと比較しました。

BACKGROUND: Protein-protein interactions (PPIs) are fundamental in many biological processes and understanding these interactions is key for a myriad of applications including drug development, peptide design and identification of drug targets. The biological data deluge demands efficient and scalable methods to characterize and understand protein-protein interfaces. In this paper, we present ppiGReMLIN, a graph based strategy to infer interaction patterns in a set of protein-protein complexes. Our method combines an unsupervised learning strategy with frequent subgraph mining in order to detect conserved structural arrangements (patterns) based on the physicochemical properties of atoms on protein interfaces. To assess the ability of ppiGReMLIN to point out relevant conserved substructures on protein-protein interfaces, we compared our results to experimentally determined patterns that are key for protein-protein interactions in 2 datasets of complexes, Serine-protease and BCL-2.

結果:

ppiGReMLINは、セリンプロテアーゼのデータセットから、トリプシンやトリプシン様タンパク質の特異性結合ポケットにおける高度に保存された相互作用を示す保存構造配列を自動的に検出することができた。また、BCL-2データセットについては、アポトーシス抑制剤に対するプロアポトーシスBCL-2タンパク質のBH3ドメインの結合特異性に重要なLXXXXDという保存されたモチーフ内の重要な残基相互作用を含む保存された構造配置を指摘した。定量的には、ppiGReMLINは、文献に記載されている最も関連性の高い残基をすべて見つけることができ、少なくとも69％の精度で100％まで、100％のリコールを示しました。

RESULTS: ppiGReMLIN was able to detect, in an automatic fashion, conserved structural arrangements that represent highly conserved interactions at the specificity binding pocket of trypsin and trypsin-like proteins from Serine-protease dataset. Also, for the BCL-2 dataset, our method pointed out conserved arrangements that include critical residue interactions within the conserved motif LXXXXD, pivotal to the binding specificity of BH3 domains of pro-apoptotic BCL-2 proteins towards apoptotic suppressors. Quantitatively, ppiGReMLIN was able to find all of the most relevant residues described in literature for our datasets, showing precision of at least 69% up to 100% and recall of 100%.

結論:

ppiGReMLINは、類似のタンパク質のデータセットから、タンパク質-タンパク質複合体の界面に保存性の高い構造を、最小支持率60%で見つけることができました。この方法で自動的に検出されるパターンは、文献に記載されている相互作用パターンと一致していることを示した。

CONCLUSIONS: ppiGReMLIN was able to find highly conserved structures on the interfaces of protein-protein complexes, with minimum support value of 60%, in datasets of similar proteins. We showed that the patterns automatically detected on protein interfaces by our method are in agreement with interaction patterns described in the literature.