リゾホスファチジン酸は好中球の細胞外トラップの迅速な形成を誘導して血栓の安定性を促進する。血栓症の新たなメカニズム

Lysophosphatidic acid promotes thrombus stability by inducing rapid formation of neutrophil extracellular traps: A new mechanism of thrombosis.

• Tiewei Li
• Rui Peng
• Fang Wang
• Lu Hua
• Sheng Liu
• Zhiyan Han
• Jianqiu Pei
• Shengqiang Pei
• Zhenwen Zhao
• Xin Jiang
• Xi Chen

抄録

背景:

活性化された血小板から放出される生理活性リン脂質であるリゾホスファチジン酸（LPA）は、血小板の形状変化や凝集を誘導し、血栓症に重要な役割を果たす可能性がある。一方、血栓症におけるLPAと好中球との相互作用については研究されていない。最近では、好中球細胞外トラップ（NET）が血漿タンパク質と結合して血小板を活性化し、血栓症を促進することが示されている。

BACKGROUND: Lysophosphatidic acid (LPA), a bioactive phospholipid released by activated platelets, can induce platelet shape changes and aggregation, which may play an important role in thrombosis. In contrast, the interaction of LPA with neutrophils in thrombosis has not been studied. Recently, neutrophil extracellular traps (NETs) have been shown to bind plasma proteins and activate platelets, which promotes thrombosis.

目的:

LPAが好中球を活性化してNETsを放出し、血栓症の素因となり、血栓の安定性を促進するかどうかを調べる。

OBJECTIVES: To investigate whether LPA could activate neutrophils to release NETs, predisposing to thrombosis and promoting thrombus stability.

方法:

56人の参加者において、好中球、NET、およびLPAのレベルが検出された。NETsとオートタキシン、LPA産生エクト酵素の免疫蛍光を行った。NETとシグナル伝達経路の誘導をin vitroで検討した。

METHODS: Levels of neutrophils, NETs, and LPA were detected in 56 participants. Immunofluorescence of NETs and autotaxin, the LPA-producing ectoenzyme, were performed. Induction of NETs and signaling pathways were explored in vitro.

結果:

急性肺塞栓症患者では、好中球、NETs（dsDNA、MPO-DNA、シトルリン化ヒストンH3、ヌクレオソーム）、LPA18:1、LPA20:4のレベルが上昇していた。ネットはヒト肺内血栓に存在し、オートタキシンに囲まれていた。LPA18:1は、ペプチジルアルギニン脱イミナーゼ4依存性経路を介してヒト好中球からNETsの急速な放出を誘導した。LPA誘発ネットは、血漿タンパク質の結合のための足場を提供し、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）抵抗性の血栓を生成した。また、tPAにデオキシリボヌクレアーゼIを添加することで、血栓とヒト肺内血栓の溶解が有意に促進された。さらに、LPA誘発NETは血小板を活性化してLPAを放出することができた。

RESULTS: Patients with acute pulmonary embolism showed elevated levels of neutrophils, NETs (dsDNA, MPO-DNA, citrullinated histone H3, and nucleosomes), LPA18:1, and LPA20:4. NETs were present in human intrapulmonary thrombi and were surrounded by autotaxin. LPA18:1 induced rapid release of NETs from human neutrophils via a peptidylarginine deiminase 4-dependent pathway. LPA-induced NETs provided a scaffolding for plasma protein binding and generated a tissue plasminogen activator (tPA)-resistant blood clot. Addition of deoxyribonuclease I to tPA significantly accelerated the lysis of clots and human intrapulmonary thrombi. Furthermore, LPA-induced NETs could activate platelets to release LPA.

結論:

本研究は、LPAがin vitroおよびex vivoでNETの急速な放出を誘導することで血栓の安定性を調節していることを示唆した初めての研究であり、血栓症の新たなメカニズムである可能性がある。これらの知見は、LPA-NETシグナル伝達経路を標的とした静脈血栓塞栓症の予防・治療に新たな知見を提供するものである。

CONCLUSION: This is the first study to implicate LPA in regulating the stability of thrombi by inducing rapid release of NETs in vitro and ex vivo, which could be a new mechanism of thrombosis. These findings provide new insight into the prevention and therapy of venous thromboembolic disease by targeting the LPA-NET signaling pathway.

© 2020 International Society on Thrombosis and Haemostasis.