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ラパコールおよびノルラパコール誘導体の抗菌活性および調節活性のインシリコ評価
In silico evaluation of the antibacterial and modulatory activity of lapachol and nor-lapachol derivates.
PMID: 32277994 DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104181.
抄録
本研究の目的は、２-（２-ヒドロキシエチルアミン）-３-（３-メチル-２-ブテニル）-１，４-ジヒドロ-１，４-ナフタレンジオン、２-（２-ヒドロキシエチルアミン）-３-（２-メチル-プロペニル）-［１．4]ナフトキノンおよび2-(3-ヒドロキシプロピルアミン)-3-(3-メチル-2-ブテニル)-[1,4]ナフトキノンを計算機予測モデルを用いて合成し、これらの化合物のATCC菌株および臨床分離株に対するin vitro抗菌活性および調節活性を評価しました。本研究では，2-ヒドロキシキノン，ラパコール，ノルラパコールを塩基性媒体中でジメチル硫酸アルキル化し，対応する2-メトキシル化誘導体を合成した後，2-エタノールアミンおよび3-プロパノラミンと化学選択的に反応させ，対応するアミノアルコールを生成させた。これらの物質の抗菌活性および調節活性をブロスマイクロダイリューション法により測定し、最小阻害濃度（MIC）を決定した。ChEMBLデータベースを用いて分子構造を解析し、薬理学的標的を予測した結果、2-(2-ヒドロキシエチルアミン)-3-(2-メチルプロペニル)-[1,4]ナフトキノンという分子が、レプリカティブDNAヘリカーゼとRecAというタンパク質に対する抗菌剤である可能性が示唆された。これらの化合物は低分子量であり，回転可能な結合の数が少なかった。これらの物質のMICは臨床的に有意ではなかったが，ゲンタマイシンやアミカシンとの併用により，これらの抗生物質のMICが低下した。結論として、これらの物質とアミノグリコシドとの併用は、耐性菌の治療や副作用の軽減につながる可能性がある。
The aim of this research was to investigate the pharmacological properties of 2-(2-hydroxyethylamine)-3-(3-methyl-2-butenyl)-1,4-dihydro-1,4-naphthalenedione, 2-(2-hydroxy-ethylamine)-3-(2-methyl-propenyl)-[1,4]naphthoquinone and 2-(3-hydroxy-propylamine)-3-(3-methyl-2-butenyl)-[1,4]naphthoquinone using computational prediction models, in addition to evaluating the in vitro antibacterial and modulatory activity of these compounds against bacterial ATCC strains and clinical isolates. The substances were synthesized from 2-hydroxy-quinones, lapachol and nor-lapachol obtaining the corresponding 2-methoxylated derivatives via dimethyl sulfate alkylation in a basic medium, these then reacted chemoselectively with 2-ethanolamine and 3-propanolamine to form the corresponding amino alcohols. The antibacterial activity and modulatory activity of the substances were assayed by broth microdilution method to determine the Minimum Inhibitory Concentration (MIC). The molecular structures were analyzed using the ChEMBL database to predict possible pharmacological targets, which pointed to the molecule 2- (2-hydroxy-ethylamine)-3-(2-methyl-propenyl)-[1,4]naphthoquinone as a probable antibacterial agent for the proteins Replicative DNA helicase and RecA. The compounds had a low molecular weight and a small number of rotatable bonds. The MICs of the substances were not clinically significant, however, the association with gentamicin and amikacin reduced the MICs of these antibiotics. In conclusion, the combination of these substances with aminoglycosides may be a therapeutic alternative to bacterial resistance and the reduction of side effects.
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