偽アレルギー性輸液反応のポルシンモデルのヒト臨床的関連性

Human Clinical Relevance of the Porcine Model of Pseudoallergic Infusion Reactions.

• János Szebeni
• Raj Bawa

抄録

豚は、特定のナノ粒子状薬剤（ナノメディシン）やその他の高分子構造物の静脈内投与後に起こる軽度から重度の過敏症反応（HSR）である疑似アレルギー性輸液反応の高感度動物モデルを提供しています。このモデルは30年前から研究で使用されており、ナノ医薬品開発の臨床段階におけるHSRのリスクを前臨床評価するために規制機関からも提案されています。しかし、このモデルのヒトへの関連性や、ナノメディシンの前臨床安全性評価におけるその有用性に挑戦する意見もある。このモデルを否定する意見は、ブタの肺における肺血管内マクロファージ（PIM細胞）の「グローバルな反応」に言及しており、反応性粒子と非反応性粒子の区別がつかないため、ヒトの正常な集団におけるHSRの発生と比較してHSRのリスクを過大評価している。このレビューの目的は、「グローバルな反応」の主張を否定する実験的および臨床的証拠の大規模な体を提示することであり、同時に、豚と過敏な人間における異なる反応性ナノ粒子によって引き起こされる症状の一致を示すことである。このモデルの評価が下がるのとは逆に、定量化可能な生理学的エンドポイントの高い再現性とともに、上記の特徴が、安全性評価のためのブタの「補体活性化関連偽アレルギー」（CARPA）モデルの妥当性を示すことを提案します。しかし、このモデルは特定のナノメディシンに対する過敏症という文脈での疾患モデルであることに留意する必要がある。毒性スクリーニングというよりも、その主な目的はHSRハザードの特定であり、潜在的に重篤なHSRのメカニズムと緩和に関する研究を可能にするものである。

Pigs provide a highly sensitive animal model for pseudoallergic infusion reactions, which are mild-to-severe hypersensitivity reactions (HSRs) that arise following intravenous administration of certain nanoparticulate drugs (nanomedicines) and other macromolecular structures. This model has been used in research for three decades and was also proposed by regulatory bodies for preclinical assessment of the risk of HSRs in the clinical stages of nano-drug development. However, there are views challenging the human relevance of the model and its utility in preclinical safety evaluation of nanomedicines. The argument challenging the model refers to the "global response" of pulmonary intravascular macrophages (PIM cells) in the lung of pigs, preventing the distinction of reactogenic from non-reactogenic particles, therefore overestimating the risk of HSRs relative to its occurrence in the normal human population. The goal of this review is to present the large body of experimental and clinical evidence negating the "global response" claim, while also showing the concordance of symptoms caused by different reactogenic nanoparticles in pigs and hypersensitive man. Contrary to the model's demotion, we propose that the above features, together with the high reproducibility of quantifiable physiological endpoints, validate the porcine "complement activation-related pseudoallergy" (CARPA) model for safety evaluations. However, it needs to be kept in mind that the model is a disease model in the context of hypersensitivity to certain nanomedicines. Rather than toxicity screening, its main purpose is specific identification of HSR hazard, also enabling studies on the mechanism and mitigation of potentially serious HSRs.