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重度の僧帽弁逆流に伴う偏心性心筋細胞肥大のメカニズム
Mechanism of Eccentric Cardiomyocyte Hypertrophy Secondary to Severe Mitral Regurgitation.
PMID: 32272846 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043939.
抄録
背景:
原発性弁膜症性心疾患は、先進国と発展途上国の両方で罹患率と死亡率の高い原因となっている。弁膜症の主な原因は心筋機能障害であるが、弁膜症の治療は心筋機能障害の予防や回復よりも、弁の修復や交換が中心となっている。このことは原発性僧帽弁逆流症（MR）では特に明らかであり、弁の修復や交換が適時に行われない場合には、必ず偏心肥大と左室（LV）不全を引き起こす。原発性重症MRにおける左室機能障害のメカニズムは全く知られていない。
BACKGROUND: Primary valvular heart disease is a prevalent cause of morbidity and mortality in both industrialized and developing countries. Although the primary consequence of valvular heart disease is myocardial dysfunction, treatment of valvular heart diseases centers around valve repair or replacement rather than prevention or reversal of myocardial dysfunction. This is particularly evident in primary mitral regurgitation (MR), which invariably results in eccentric hypertrophy and left ventricular (LV) failure in the absence of timely valve repair or replacement. The mechanism of LV dysfunction in primary severe MR is entirely unknown.
方法:
ここで、我々は重症MRの最初のマウスモデルを開発した。虹彩切除鋏を用いて僧帽弁の葉と鎖を切断することで弁膜損傷を生じさせ，心エコー検査でMRを確認した．LV形態と収縮機能をフォローアップするために心エコーを連続的に実施した。その後、心臓組織の分析を行い、弁の変形、心筋細胞の形態、LV線維化、細胞死を評価した。最後に、制御障害された経路はRNAシーケンス分析と免疫蛍光によって評価された。
METHODS: Here, we developed the first mouse model of severe MR. Valvular damage was achieved by severing the mitral valve leaflets and chords with iridectomy scissors, and MR was confirmed by echocardiography. Serial echocardiography was performed to follow up LV morphology and systolic function. Analysis of cardiac tissues was subsequently performed to evaluate valve deformation, cardiomyocyte morphology, LV fibrosis, and cell death. Finally, dysregulated pathways were assessed by RNA-sequencing analysis and immunofluorescence.
結果:
MR導入後15週間でLVの拡張と機能障害が徐々に起こり、重度の収縮期機能障害が生じた。さらに解析を行ったところ、重度のMRは心臓の質量の著しい増加と心筋細胞の長さの増加をもたらしたが、心筋細胞の幅は増加しなかった。メカニズムの観点から、重度のMRは、ラパマイシンの哺乳類標的とカルシニューリン経路の両方の複数のコンポーネントの活性化をもたらした。哺乳類のラパマイシン標的シグナル伝達を阻害すると、サルコメア構造が保存され、LVのリモデリングと収縮期機能障害が予防された。免疫組織化学的解析により、心筋細胞の長手方向に沿った細胞極性調節因子Crb2（パン粉ホモログ2）の発現パターンの違いが明らかになった。電子顕微鏡写真では、心筋細胞の長手方向に沿って、心筋細胞のインターカレート円板の近くと長手方向に沿った一部の領域で、ポリソームの局在が有意に増加していることが示された。
RESULTS: In the ensuing 15 weeks after the induction of MR, gradual LV dilatation and dysfunction occurred, resulting in severe systolic dysfunction. Further analysis revealed that severe MR resulted in a marked increase in cardiac mass and increased cardiomyocyte length but not width, with electron microscopic evidence of sarcomere disarray and the development of sarcomere disruption. From a mechanistic standpoint, severe MR resulted in activation of multiple components of both the mammalian target of rapamycin and calcineurin pathways. Inhibition of mammalian target of rapamycin signaling preserved sarcomeric structure and prevented LV remodeling and systolic dysfunction. Immunohistochemical analysis uncovered a differential pattern of expression of the cell polarity regulator Crb2 (crumbs homolog 2) along the longitudinal axis of cardiomyocytes and close to the intercalated disks in the MR hearts. Electron microscopy images demonstrated a significant increase in polysome localization in close proximity to the intercalated disks and some areas along the longitudinal axis in the MR hearts.
結論:
これらの結果は、重度のMRに対応したLVの機能不全が不適応的偏心心筋細胞肥大の一形態であることを示しており、方向性心筋細胞増殖の経路として細胞極性調節と空間局在性タンパク質合成との関連性を概説している。
CONCLUSIONS: These results indicate that LV dysfunction in response to severe MR is a form of maladaptive eccentric cardiomyocyte hypertrophy and outline the link between cell polarity regulation and spatial localization protein synthesis as a pathway for directional cardiomyocyte growth.