免疫チェックポイント阻害薬による心筋炎の免疫調節療法。精度の高い治療への道筋

Immunomodulatory treatment of immune checkpoint inhibitor-induced myocarditis: Pathway toward precision-based therapy.

• Dinu Valentin Balanescu
• Teodora Donisan
• Nicolas Palaskas
• Juan Lopez-Mattei
• Peter Y Kim
• Louis Maximilian Buja
• Dennis M McNamara
• Jon A Kobashigawa
• Jean-Bernard Durand
• Cezar A Iliescu

抄録

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）誘発性心筋炎は予後が悪く、完全には解明されていない。リンパ球性心筋炎や心臓移植における急性細胞性拒絶反応と同様に、ICI誘発性心筋炎にも免疫抑制戦略が必要である。我々は，自己免疫疾患や移植片拒絶反応と同様の治療法に従った患者の包括的な心血管評価と転帰の所見を提示することで，ICI誘発性心筋炎を記述することを目的とし，ICI誘発性心筋炎における免疫調節とスタチンの有用性の分子的基盤を議論することを目的とした。ICI誘発性心筋炎患者3例（生検陽性2例、生検陰性の心臓磁気共鳴画像に基づく1例）は、心内膜生検を伴う心臓カテーテル検査を含む完全な心血管系の検査を受けた。治療はすべての症例で免疫グロブリン（IVIG）とスタチンを静脈内投与し、コルヒチン（2例）またはヒドロキシクロロキン（1例）を追加投与した。免疫組織化学的解析では、炎症反応に関与するT細胞のサブセットが多様であることが示された。IVIGとスタチンによる治療により、全例で症状は消失し、1ヵ月後の経過観察時には心機能は正常化していた。がん治療は全例で再開された。1人の患者は進行した悪性腫瘍のために心筋炎発症から10ヵ月後に死亡したが、2人の患者は1年後の追跡調査で心不全症状やがんの進行がなく生存しており、1人の患者はICIの再治療を受けた。IVIGとスタチンによる治療により、抗がん剤治療（ICIを含む）を速やかに再開し、転帰を改善できる可能性が示唆された。

Immune checkpoint inhibitor (ICI)-induced myocarditis carries a poor prognosis and is not fully understood. Similar to lymphocytic myocarditis and acute cellular rejection in heart transplant, ICI-induced myocarditis requires immune suppressive strategies. We aimed to describe ICI-induced myocarditis by presenting findings of comprehensive cardiovascular evaluations and outcomes of patients following a therapeutic approach similar to autoimmune disorders or allograft transplant rejection, and to discuss the molecular basis of the benefits of immune modulation and statins in ICI-myocarditis. Three patients with ICI-induced myocarditis (2 with positive biopsies and 1 based on cardiac magnetic resonance imaging with negative biopsy) underwent a complete cardiovascular workup, including cardiac catheterization with endomyocardial biopsy. Treatment was with intravenous immunoglobulins (IVIG) and statins in all cases, with additional colchicine (2 cases) or hydroxychloroquine (1 case). Immunohistochemical analysis demonstrated varied subsets of T cells involved in the inflammatory response. Therapy with IVIG and statins led to symptom resolution and cardiac function normalization at 1-month follow-up in all patients. Cancer therapy was resumed in all patients. One patient expired 10 months after the myocarditis episode due to advanced malignancy; two patients were alive, free of heart failure symptoms and cancer progression, at 1-year follow-up, and 1 patient was rechallenged with ICI. We suggest that treatment with IVIG and statins may allow for a prompt resumption of anti-cancer therapy (including ICI) and improve outcomes.

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